视黄醇结合蛋白4、内脂素与代谢综合征的相关性研究

刘欣欣，钟 新，虞哈娜，全贞玉

(延边大学医学院预防医学教研部,吉林 延吉 133000)

根据调查研究[1]，全球代谢综合征(metabolic syndrome，MS)患病率呈上升趋势，发病年龄呈年轻化趋势。世界上大约四分之一的成年人是MS患者。目前，国内外关于视黄醇结合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)和内脂素水平与MS及其组分之间的相关性研究结果尚存在争议。Li研究[2]结果发现，人群中胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、2型糖尿病、高甘油三酯血症、高血压患者体内RBP4水平更高。但也有研究显示[3]在校正了体质指数(BMI)、年龄和体力活动后，RBP4与MS无相关。Koceak[4]发现与男性相比，女性MS组分的数量与血浆内脂素水平升高之间存在更强的相关性。Hosseinzadeh-Attar[5]研究发现MS和内脂素水平没有相关性。

延边地区人群中MS患病率逐年增加，然而RBP4和内脂素水平与MS及其组分的相关研究尚未见开展。本研究的目的是评估RBP4和内脂素与MS及其组分之间的关联，为MS及相关疾病的预防提供科学依据。

1 对象与方法

1.1 对 象

选取2011年在某医院参加健康体检的人群，排除内脂素、RBP4等体检信息不完整的对象，最终共有300名男性(38.46%)和480名女性(61.54%)纳入研究。

1.2 一般资料

人口统计学的基本资料(如性别、年龄、既往史等)通过问卷调查的形式获得。要求所有受检者在禁食过夜后次日早上进行人体测量。专业人员对穿着轻便衣服且脱掉鞋子、帽子的受试者分别测量身高和体重，精确度分别为0.1 cm和0.1 kg，并计算BMI，BMI=体重(kg)/[身高(m)2]。于安静状态下测量血压。

1.3 生化指标测定

禁食8 d后使用速凝管采静脉血3 mL，部分离心取血清，采用德国罗氏(Roche)PPI全自动生化分析仪检测测定血糖(GLU)、谷氨酰基转移酶(GGT)、尿酸(UA)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)。另一部分血清存放在-80 ℃低温冰柜，备测RBP4、内脂素。RBP4、内脂素严格依照说明书采用酶联免疫法测定。

1.4 诊断标准

MS的诊断标准采用2004年中华医学会糖尿病学分会(CDS)提出的适合中国人的建议：①BMI≥25 kg/m2；②空腹血糖≥6.1 mmol/L；③血压≥140/90 mmHg；④TG≥1.7 mmol/L及(或)男性HDL<0.9 mmol/L，女性HDL<1.0 mmol/L。以上条件满足3个及以上即可纳入MS。

1.5 统计学分析

采用SPSS26.0软件进行统计学分析。RBP4和内脂素水平分为三分位组分析。RBP4三个分位组分别为：第一分位组(<19.25 μg/L)、第二分位组(19.25～31.19 μg/L)和第三分位组(>31.19 μg/L)；内脂素三个分位组分别为：第一分位组(<94.98 ng/L)、第二分位组(94.98～106.20 ng/L)和第三分位组(>106.20 ng/L)。对照组和MS组间各因素的比较，采用t检验，用均数±标准差表示；调整年龄和性别后不同RBP4和内脂素水平间各因素的比较采用协方差分析；MS异常组分数目之间RBP4水平、内脂素水平的趋势采用线性回归；不同RBP4、内脂素水平对MS的患病风险采用logistic回归分析。P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 MS与对照组间各项指标的比较

MS组年龄、BMI、SBP、DBP、GLU、GGT、TC、TG、LDL、HDL、AST、ALT、UA、RBP4、内脂素水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)(表1)。

表1 MS与对照组间各项指标的比较

2.2 不同RBP4和内脂素水平的各项生化指标的变化

调整年龄、性别因素后，随着RBP4的增加，内脂素、BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、ALT、UA、GGT、GLU呈现上升趋势(P趋势<0.05)；随着内脂素水平的增加RBP、BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、ALT、UA、GGT水平也增加(见表2、表3)。

表2 不同RBP4水平各项指标的变化

表3 不同内脂素水平的各项指标的变化

2.3 不同MS组分异常数目的RBP4水平的变化

RBP4、内脂素水平随着MS组分异常数目的增加而逐渐升高(P趋势<0.001)(见表4)。

表4 不同MS组分异常数目的RBP4和内脂素水平的比较

2.4 不同RBP4、内脂素水平对MS的患病危险及95%CI

未调整时，第三分位数组RBP4和内脂素患MS危险分别是第一分位数组的7.697倍(95%CI：4.424～13.392)和12.858倍(95%CI：7.229～22.870)；调整年龄、性别等混杂因素后，RBP4水平对MS没有影响(OR=2.018，95%CI：0.862～4.721)，内脂素仍是NAFLD的危险因子(OR=5.011，95%CI：1.883～13.333)(见表5、表6)。

表5 不同RBP4水平对MS的患病危险及95%CI

表6 不同内脂素水平对MS的患病危险及95%CI

3 讨 论

目前，脂肪组织已由单纯的能量储存器官转变为一个重要的内分泌系统，它可分泌多种参与机体代谢的重要因子(如白脂素、脂质运载蛋白2和RBP4等)。由脂肪组织块产生的大量生物活性脂肪因子构成了肥胖、IR和MS之间的致病性联系[6-7]。RBP4是被Yang等[8]于2005年发现的脂肪细胞因子，是MS、非酒精性脂肪肝、心脑血管病变以及恶性肿瘤等发生、发展的危险因素。本研究结果显示，在MS患者中，男性MS患病率高于女性(男性32.67%，女性10.21%)，这与朱新玉等[9]研究结果一致。但在Aguilar等[1]的研究报道中，女性MS患病率高于男性。之所以造成这种差异可能是因为各研究所选取目标人群的基因遗传、种族及地理环境的差异，此外还极大可能受不同国家膳食结构和生活方式的影响。欧美发达国家膳食模型以动物性食物为主，营养过剩，而中国传统膳食模式以植物性食物为主。

有研究表明，儿童时期测得的RBP4水平是10年后MS及其各成分(包括IR、高血糖、高血压和高脂血症)发生的强预测因子，独立于肥胖。近36%的MS儿童在10年随访时表现出RBP4在跟踪儿童MS中的潜在作用的持续性[2,10-11]。在某研究中，RBP4水平与MS的一些危险因素(包括TG、收缩期和舒张压)呈正相关，推测RBP4介导的细胞对视黄醇的摄取会激活炎症并诱导动脉硬化，导致血压升高[3]。除此以外，RBP4还可能通过视黄醇依赖或独立机制影响IR从而发挥作用。RBP4可能影响胰岛素作用的视黄醇依赖性机制包括增加视黄酸异构体的产生或改变组织代谢。视黄酸是肝脏和脂肪组织葡萄糖和脂代谢的关键调节因子[12]。而视黄酸异构体是视黄醇的活性形式，与视黄酸受体和视黄酸-X受体相互作用，调节基因转录[3]，进而影响IR的发生发展。RBP4也可能通过一种与视黄醇无关的机制导致IR[13]。本研究也得出相似结果。而有研究[14]报道RBP4和IR之间没有关系，这可能是因为研究人群的种族、年龄、样本量和各指标测定所采用的方法不同。

关于内脂素与MS的相关性同样存在争论。一些研究[5,15]结果显示内脂素与MS没有相关，但根据美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南的定义，虽然内脂素与MS之间没有相关性，但与MS的危险因素如甘油三酯和胆固醇有关。然而，本研究结果显示内脂素与MS相关，Gligor[16]的研究也证明了这一点。内脏脂肪组织内脂素不仅有自分泌作用，还有一定的旁分泌作用，通过促进脂肪细胞的分化和脂肪的贮存，对MS病人的健康起促进作用[17]。人体内脂肪细胞的内脂素分泌受到血糖水平的影响。体外将脂肪细胞暴露于葡萄糖可导致内脂素的分泌[18]。肥胖也与内脂素的循环浓度增加有关。内脂素通过与胰岛素受体-1结合产生胰岛素样效应。因此，内脂素通过减少肝细胞的糖原分解，刺激脂肪细胞和肌细胞的葡萄糖利用下游信号的联合机制引起低血糖。内脂素通过影响β细胞功能和调节与氧化应激、炎症反应和昼夜节律相关的基因来影响葡萄糖稳态[19]。

本研究通过评估RBP4与MS及其组分之间的关联，发现内脂素是MS的独立危险因素，RBP4虽然影响MS但不是MS的独立危险因子。由此可见，控制内脂素浓度升高对于MS的预防具有重要意义。