血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP对心肾综合征患者预后的评估价值

裴培 顾卓荣 张小婷

心力衰竭是心血管疾病的终末阶段，是心血管疾病常见致死的原因，随着我们老年化社会的来临，其发病率呈上升趋势。近年来心力衰竭常常同时合并肾功能不全，并且相互影响，促进疾病的发生发展。2005年荷兰学者Bongartz首次提出心肾综合征的概念，其心血管事件发生率和病死率均明显高于单一心肾疾病，是肾脏和心脏同时出现病理生理改变，其预后较差。寻找能够预测心肾综合征预后的指标，是改善患者预后的关键。成纤维细胞生长因子23(FGF-23)在心功能或者肾功能衰竭患者中均存在明显升高，并与预后均相关[1,2]；肾损伤分子-1(KIM-1)是一种新型肾功能衰竭的敏感指标，在心力衰竭的评估中具有一定价值[3]；N末端B型氨基端利钠肽原(NT-proBNP)是心肾综合征诊断的重要指标，也评价严重程度的重要指标，是否是心肾综合征预后指标仍不清楚[4]。本组通过联合检测心肾综合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP表达水平，观察其在预测预后的临床价值。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月至2018年6月在我院诊治的心肾综合征患者108例，为心肾综合征组。其中男68例，女40例；年龄45～79岁，平均年龄(65.64±7.46)岁；体重指数(BMI)(22.37±2.16)kg/m2；根据心功能分级：Ⅱ级39例，Ⅲ级51例和Ⅳ级18例；根据肾功能衰竭分期标注分为Ⅰ期40例，Ⅱ期36例和Ⅲ期32例。选择同期在我院诊治的单纯心力衰竭患者45例，为单纯心力衰竭组，其中男25例，女20例；年龄45～79岁，平均年龄(64.92±6.78)岁；BMI(23.18±2.09)kg/m2。选择同期我院的健康体检者30例，为健康对照组，其中男16例，女14例；年龄45～79岁，平均年龄(65.67±7.13)岁；BMI(23.48±2.18)kg/m2。3组在年龄、性别比和BMI等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：均签署知情同意书；经医院伦理委员会审核通过。

1.2.2 排除标准：其他疾病终末期；有肝炎、结核和肺炎等急慢性感染；恶性肿瘤和血液性疾病；3个月内经过心肺复苏和其他重症抢救患者；甲亢、甲减、醛固酮增多症和Cushing综合征等内分泌性疾病；入院24 h内出现死亡的危重患者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法:患者入院后予以生命体征监测，予以血管紧张素转化酶抑制剂或者血管紧张素转化酶拮抗剂，强心、利尿、扩血管和β受体阻滞剂等治疗，肾功能衰竭衰竭患者给予重组人红细胞生成素，但临床效果不佳者，使用连续性肾脏替代疗法。

1.3.2 血液和尿液标本留取和指标检测:患者入院后抽取肘静脉血10 ml和尿液10 ml采用离心机将血液离心，离心半径15 cm，离心速度3 000 r/min，离心15 min，抽取上清液放置在除酶管内，放置在-70℃冰箱中保存。尿液KIM-1，血清FGF-23和 NT-proBNP水平采用酶联免疫法进行检测，试剂盒采用上海森珏公司，根据试剂盒说明操作。

1.3.3 随访:所有患者定期随访，每月随访1次，随访12个月。研究的终点为心肾功能相关疾病出现死亡。根据随访的结果将患者分为死亡组(27例)和存活组(81例)。

1.3.4 观察指标:观察3组血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平变化，心肾综合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平与心功能、肾功能和死亡的关系，及其在预测1年内出现死亡的灵敏度和特异性。

2 结果

2.1 3组血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平的变化 心肾综合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平明显高于单纯心力衰竭组和健康对照组(P<0.01)，而单纯心力衰竭组明显高于健康对照组(P<0.01)。见表1。

表1 3组血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平的变化

2.2 心肾综合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平与心功能分级的关系 心肾综合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平随着心功能分级升高而升高(P<0.01)。见表2。

表2 心肾综合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平与心功能分级的关系

2.3 心肾综合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平与肾功能分期的变化 心肾综合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平随着肾功能分期的升高而升高(P<0.01)。见表3。

表3 心肾综合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平与肾功能分期的变化

2.4 心肾综合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平与预后的关系 心肾综合征患者死亡组血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平明显高于生存组(P<0.01)。见表4。

表4 心肾综合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平与预后的关系

2.5 心肾综合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平在预测预后的效能 心肾综合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平在预测预后方面具有较高的灵敏度和特异性，将三个指标进行Logistic分析的方程0.327×XFGF-23+0.016×XKIM-1+1.190×XNT-proBNP-12.154，发现联合三个指标(FGF-23+KIM-1+NT-proBNP)在预测预后具有更高的诊断效能，其灵敏度为85.2%，特异性为92.6%，其曲线下面积(AUC)明显高于FGF-23(Z=2.084，P<0.05)、KIM-1(Z=2.653，P<0.01)和NT-proBNP(Z=2.211，P<0.01)，而三个FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP指标之间差异无统计学意义(P>0.05)。见表5，图1。

表5 心肾综合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平在预测预后的效能

图1 血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平在预测心肾综合征预后的灵敏度和特异性

3 讨论

肾病患者具有更高并发心血管疾病和死亡的风险，而肾病合并心血管疾病的患者，其死亡的主要原因是心力衰竭，其预后较差，需要早期干预治疗，如何早期预测预后并采取进一步干预措施，成为学者们的研究热点课题。

FGF-23是心力衰竭预后的独立影响因子，与心肌重构和心肌肥厚具有密切关系[5]。同样在肾功能衰竭的研究中发现FGF-23 水平与肾功能障碍具有明显相关性，随着肾功能严重程度升高而降低[6]。在心肾综合征患者研究中发现，FGF-23 水平参与了心肾综合征的发生发展。本组研究发现心肾综合征患者血清FGF-23 水平明显高于单纯心力衰竭患者，而单纯心衰组血清FGF-23 水平明显高于健康对照组，说明FGF-23 水平与心肾综合征具有密切相关性。本组研究还发心肾综合征患者血清FGF-23 水平随着心力衰竭分级和肾功能分期升高而出现明显升高，说明FGF-23 水平与心肾综合征疾病的严重程度具有明显相关性。现有文献显示FGF-23 水平与血管内皮功能不全、动脉粥样硬化和血管钙化具有密切联系，而心肾综合征是由血管发生病变引起，与FGF-23 水平升高具有一定的联系[7]。本组研究还发现心肾综合征死亡组明显高于存活组，在预测1年内心肾综合征发生死亡方面具有较高的诊断效能，其灵敏度为70.4%，特异性为90.1%，AUC为0.845，说明心肾综合征患者血清FGF-23 水平>16.68 ng/ml时，具有较高预测1年内出现死亡的诊断效能。

研究发现，尿液中KIM-1水平在早期诊断肾功能衰竭具有较高的灵敏度和特异性[8]。在心力衰竭患者尿液中的KIM-1水平明显高于健康对照组，并且与左心室射血分数呈负相关，并认为尿液的KIM-1与心力衰竭的预后相关[9]。本组研究发现心肾综合征患者尿液中KIM-1水平明显高于单纯心力衰竭组，并且随着心力衰竭和肾功功能衰竭严重程度的升高，尿液中的KIM-1水平出现明显升高，说明尿液KIM-1水平与心肾综合征疾病的严重程度具有明显相关性，参与了心肾综合征的发生发展，与文献报道[10]一致。本组研究发现1年内心肾综合征出现死亡患者尿液中KIM-1水平明显高于存活组，并在1年内预测心肾综合征出现死亡具有较高的预测效能，文献报道KIM-1水平在心力衰竭患者中出现升高，并且是心肾综合征患者潜在的标记物，对预后评估具有临床价值[11]。

NT-proBNP其半衰期较BNP明显正常，仅能通过肾脏排泄，因此通过NT-proBNP已经成为公认评价心力衰竭的临床指标[12]。NT-proBNP在慢性肾功能损害的疾病中具有相同的作用，目前主要争论的交焦点是NT-proBNP水平上升是由心力衰竭或者肾脏清除能力降低引起仍不清楚[13,14]。本组研究显示心肾综合征患者血清NT-proBNP水平明显高于单纯心力衰竭组和健康对照组，并且与心功能分级和肾功能分期呈正相关，与文献报道NT-proBNP水平与心力衰竭功能和肾功能分期相关[15]一致。本组研究还显示随访1年后死亡组患者血清NT-proBNP水平明显高于生存组，在预测1年内出现死亡方面具有较高的诊断效能，其灵敏度为70.6%，特异性为86.4%，AUC为0.819，具有较高的灵敏度和特异性。本组通过联合检测FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP在预测1年内出现死亡的灵敏度为85.2%，特异性92.6%，AUC为0.925明显高于单个指标FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP的诊断效能，说明各个指标在预测1年内出现死亡方面有一定的互补性，联合检测有助于提高诊断效能。

总之，血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平是评价心肾综合征严重程度的指标，在预测预后具有重要临床价值。