妊娠期单纯低甲状腺素血症与糖 脂代谢及胎儿生长发育的相关性分析

许晓琴 刘媛 徐蕴异 杨立伟*

妊娠期甲状腺功能减退是妊娠期常见的合并症，广义的甲状腺功能减退包括：临床甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退、单纯低甲状腺素血症。妊娠期单纯低甲状腺素血症（IMH）是指妊娠妇女甲状腺自身抗体阴性，FT4低于妊娠期特异性参考值2.5 th~5 th，TSH正常［1］。2014年欧洲甲状腺协会（ETA）明确推荐孕早期发现低FT4患者应给予治疗，而对于孕中晚期不推荐给予治疗。2017年美国甲状腺协会（ATA）对妊娠期单纯性低甲状腺素血症不推荐常规治疗，而2019年中国指南对于早期单纯低甲状腺素血症患者的治疗，持不反对不推荐态度。本文探讨妊娠中晚期单纯低甲状腺素血症对孕妇血糖血脂和胎儿生长发育的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2018年1月至2020年6月本院产科就诊孕妇的甲状腺功能检查结果，按院前期建立的妊娠期特异性参考值范围（2.5 th~97.5 th）［2］（TSH孕中期0.48~3.91 mIU/L，孕晚期0.42~4.33 mIU/L；FT4孕中期5.09~8.03 ng/L，孕晚期5.15~8.32 ng/L），参照《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）》中单纯性低甲状腺素血症诊断标准［1］：TSH正常参考值范围，FT4<参考值范围下限，且甲状腺过氧化物酶抗体（TPO）阴性，筛选出妊娠期低甲状腺素血症患者181例，根据检测时孕周分组，其中孕中期组88例，孕晚期组93例。同时收集相应孕期甲状腺功能正常的健康孕妇112例为对照组。排除双胎或多胎妊娠；有重要肝肾等脏器疾病或恶性肿瘤病史；孕前有甲状腺疾病、糖尿病、高血压等疾病患者。

1.2 方法 收集孕妇孕中期建卡及孕32周左右复检时的甲状腺功能检测指标（促甲状腺素TSH、游离型甲状腺素FT4和抗甲状腺过氧化物酶抗体TPO-Ab）和血糖、甘油三酯和总胆固醇的含量。上述指标均使用Beckman Coulterdx-800分析仪测定，甲状腺功能以酶促化学发光法测定，血糖以己糖激酶法测定，总胆固醇、甘油三酯以酶法测定。收集孕妇一般资料（身高、孕前体重、产前体重），统计各组妊娠结局：妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、子痫前期、早产、低出生体重、巨大儿的发生病例数和发病率；同步收集胎儿生长发育指标（产前末次B超头围、腹围，出生孕周、出生体重、出生身长），并计算胎儿头腹围比（头围/腹围）、新生儿出生BMI，孕妇孕前BMI、产前BMI、孕期BMI增加（△BMI，产前BMI-孕前BMI）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件。符合正态分布计量资料以（±s）表示，多组间比较采用方差分析；非正态分布计量资料以M（Q1，Q3）表示，采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组孕妇糖、脂代谢生化指标比较 见表1。

表1 三组孕妇糖、脂代谢生化指标比较［M（Q1，Q3）］

2.2 三组孕妇BMI比较 见表2。

表2 三组孕妇BMI比较

2.3 三组孕妇不良妊娠结局比较 见表3。

表3 三组孕妇不良妊娠结局比较［n（%）］

2.4 三组胎儿生长发育指标比较 三组胎儿头围、腹围、头/腹围及新生儿出生体重、新生儿出生BMI比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 三组胎儿生长指标比较［M（Q1，Q3）］

3 讨论

甲状腺是人体重要的内分泌器官，参与人体能量代谢，对维持机体正常生长发育有重要作用。在妊娠期，虽然孕早期由于HCG影响甲状腺素会升高，但到孕中晚期，由于母体血容量增加及肾对碘清除率增加，而母体对甲状腺素需求增加，部分孕妇会出现甲状腺素低下状态［3］。

妊娠合并临床型或亚临床型甲状腺功能减退会引起代谢紊乱，临床治疗比较积极，但关于妊娠合并单纯低甲状腺素血症对母胎的影响及是否需要治疗，目前还存在争议。有文献指出，孕早期的低甲状腺素血症增加糖尿病的发病风险［4］。一项针对孕妇甲状腺素和糖代谢的研究发现，孕中期低甲状腺素血症患者合并糖尿病的风险是正常孕妇的3倍，提出FT4向FT3转换增加，可能与糖尿病的病理生理机制有关［5］。也有研究发现，妊娠期糖尿病患者孕中晚期FT4水平均较正常孕妇降低，提出糖代谢影响甲状腺激素水平［6］。提示，孕期甲状腺功能减退与糖尿病关系密切。BASSOLS［7］发现在甲状腺功能正常的孕妇中，FT4浓度较低与代谢紊乱发生率增加密切相关。另一项研究［8］也指出，FT4与总胆固醇、甘油三酯等代谢指标密切相关，FT4越低，患代谢综合征的几率越大。本资料中，孕中期和孕晚期单纯性甲状腺功能减退孕妇的血脂、血糖与正常孕妇比较差异有统计学意义。KNIGHT等［9］研究指出单纯性甲状腺功能减退增加BMI和皮肤褶、空腹血糖、甘油三酯和胰岛素抵抗，FT4与BMI、糖化血红蛋白、甘油三酯、胰岛素抵抗呈负相关，但与总胆固醇比值无关，而TSH与这些代谢参数均无关。这与本研究结果基本相符。提示孕妇低甲状腺素状态可引起血糖升高，血脂代谢紊乱，增加妊娠期糖尿病、高脂血症的发病风险。关于妊娠期低FT4影响血糖血脂代谢的具体机制，有待进一步研究。

妊娠期碘缺乏被认为是妊娠期甲状腺功能减退的重要因素，肥胖也是重要的危险因素之一［10］。有文献报道，肥胖孕妇发生低FT4风险增加，肥胖使缺碘孕妇发生甲状腺功能减退的风险增加3.6倍［11］。另有研究发现，肥胖使外周脱碘酶活性增高，致FT4到FT3转换增加，因此发生低FT4风险增加［12］。HAN等［13］建议对BMI>24 kg/cm2的孕妇在妊娠早期（<8周）行甲状腺功能监测。肥胖和血糖、血脂代谢异常也密切相关。KNIGHT等［9］指出低FT4孕妇的代谢紊乱可能是由于肥胖引起的，而不是因低甲状腺素而导致肥胖和代谢异常。而MEHRAN等［8］进一步研究中调整体重因素后，发现FT4与甘油三酯的相关性仍然存在，支持低FT4可能干扰孕妇的脂代谢。本资料结果显示，低FT4孕妇孕前BMI比正常孕妇高，同时产前BMI特别是孕期BMI增长也比正常孕妇高，差异有统计学意义。在妊娠妇女中，由于胎儿生长需要，血脂较正常妇女呈生理性升高，但血脂过度升高，会导致血液异常凝滞，还会影响孕妇的血凝和免疫［14］，进一步发展会出现妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎儿宫内生长受限甚至胎儿宫内窘迫［15］。因此关注单纯低甲状腺素血症孕妇的代谢情况，或许对延缓孕妇病情进展和减少不良妊娠结局有帮助。本资料结果显示，孕中期低FT4孕妇中妊娠期糖尿病的发病率更高，提示低FT4与妊娠期糖尿病关系密切，与已有文献报道基本一致，但并未观察到低FT4与妊娠期高血压、子痫前期和早产的关系。

妊娠期单纯低甲状腺素血症是否影响胎儿生长发育并引发不良妊娠结局，目前尚有争议。谢俊豪等［16］研究中发现低FT4孕妇，新生儿头围较正常增大，并且剖宫产、早产发生率增加。CLEARY-GOLDMAN等［17］研究发现孕早期单纯低甲状腺素与早产及巨大儿有关，还与新生儿体重增加及头围增大有关。KALAMPOKI等［18］研究发现孕妇低FT4会增加新生儿出生体重，但与其他不良妊娠结局及妊娠合并症均无相关。但也有文献指出，妊娠期单纯低甲状腺素血症不会增加胎儿生长受限、早产、胎儿宫内窘迫的风险［19］。本资料中，孕中期组和孕晚期组孕妇胎儿头围、腹围、头/腹围、出生体重、出生BMI较正常组差异无统计学意义。与该文献报道相符，但需考虑胎儿生长发育结果的无差别可能与孕妇在其后的妊娠过程中及时给予食物补碘指导或补充小剂量优甲乐有关。

综上，妊娠期单纯低甲状腺素血症患者较正常孕妇BMI增加，存在糖、脂代谢紊乱，孕妇低甲状腺素与肥胖和糖、脂代谢紊乱存在密切联系，相关机制有待进一步探讨。建议关注肥胖孕妇的甲状腺功能，关注单纯性低甲状腺素血症孕妇的糖、脂代谢生化指标，特别是血糖和血脂。目前尚无充分证据表明妊娠期单纯低甲状腺素血症会影响胎儿生长发育。