血清刺激性甲状腺球蛋白水平在分化型甲状腺癌诊断及预后预测中的价值

吴 捷, 王 欢, 梁昌平, 王 敏, 何 涛

(四川省攀枝花市中心医院, 1. 核医学科, 2. 内分泌科, 四川 攀枝花, 617067)

甲状腺癌是临床常见的恶性肿瘤之一，其中甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌等分化型甲状腺癌(DTC)占绝大多数[1-2]。经积极手术治疗后，多数DTC患者的预后较为理想，但也有部分患者会出现复发转移，影响患者的生命安全及生活质量[3-4]。超声是甲状腺疾病早期筛查的最常用手段，但由于颈部肌肉组织遮挡及超声本身的敏感度有限等问题，其早期预警或诊断DTC复发转移的价值不高。因此，寻找对DTC患者术后复发转移评估较为敏感及可靠的非超声手段是目前临床研究的重点。甲状腺球蛋白(Tg)是甲状腺滤泡上皮细胞合成并储存于甲状腺滤泡腔内的一种甲状腺特异性蛋白，生理状态下人体循环血液中Tg含量极少，常被用来监测DTC患者的肿瘤残留、术后复发等情况。术后刺激性甲状腺球蛋白(ps-Tg)是DTC患者术后或未服用/停服甲状腺激素情况下，促甲状腺激素水平升至30 mIU/L以上时测定的血清Tg水平。相关研究[5]指出, ps-Tg指标与术后残余甲状腺组织量、术后复发转移灶的存在等均密切相关，可能在早期预测甲状腺癌术后复发转移方面具有一定作用。本研究探讨了DTC患者术后首次131Ⅰ治疗前血清ps-Tg水平对远期复发转移的预测价值和对后续131Ⅰ治疗的指导价值，旨在为后续优化治疗方案、改善治疗结局等提供更多参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年12月—2017年12月在本院接受治疗的361例DTC患者作为研究对象，其中男164例，女197例，年龄22～69岁，平均(43.27±9.81)岁。纳入标准: ① 接受甲状腺全切或次全切术以及颈部淋巴结清扫术，经术中组织病理确诊为原发性DTC者; ② 首次确诊并接受手术治疗，术前未接受放化疗、内分泌治疗或其他抗肿瘤治疗者; ③ 抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阴性者; ④ 临床资料完整并签署知情同意书者。排除标准: ① 合并其他原发恶性肿瘤疾病者; ② 合并急慢性感染或严重心、肝、肾功能不全等可能影响甲状腺癌治疗的其他疾病者。

1.2 血清ps-Tg水平测定

于DTC患者术后1～3个月、首次131Ⅰ治疗前，留取其外周静脉血标本，分离血清后采用电化学发光仪测定ps-Tg水平。

1.3 观察指标

评价患者的临床病理特征，并观察患者术后复发转移情况。临床病理特征中共纳入性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤最大直径、病灶数量、肿物与甲状腺被膜的关系、肿物内部微钙化情况、肿物内部及周边血流8项。所有DTC患者于手术结束当日开始随访，随访时间截至2020年1月或该时点前出现复发转移的时间。根据随访期内是否发生复发转移，将DTC患者分为复发转移组、未复发转移组。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 术后血清ps-Tg水平与DTC患者临床病理特征的关系

不同性别、年龄、肿物内部微钙化情况患者的血清ps-Tg水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 不同肿瘤位置、肿瘤最大直径、病灶数量、肿物与甲状腺被膜的关系、肿物内部及周边血流患者的术后血清ps-Tg水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 术后血清ps-Tg水平与DTC患者临床病理特征的关系

2.2 DTC复发转移情况与术后血清ps-Tg水平的关系

将随访期内出现复发转移的38例DTC患者纳入复发转移组，其余323例患者纳入非复发转移组。复发转移组患者术后血清ps-Tg水平为(13.99±2.12)ng/mL, 高于非复发转移组的(12.87±1.54) ng/mL, 差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 DTC患者术后复发转移的Cox分析

建立Cox比例风险回归模型，以DTC患者术后复发转移状况为因变量，赋值1=术后复发转移(38例患者), 0=否(323例患者),t=术后复发转移经历的时间。以术后血清ps-Tg水平及单因素分析(表1)中P<0.10的因素为自变量。其中术后血清ps-Tg资料参考2组总均值及中值进行分段(分层)，转化为二分类变量，以提高统计效率并使回归结果清晰。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10, α入选=0.05。回归分析结果发现，术后血清ps-Tg水平≥13.23 ng/mL、肿瘤最大直径≥1 cm、多病灶、肿物与甲状腺被膜边界欠清晰或不清晰、肿物内部及周边血流丰富或较丰富是DTC患者术后复发转移的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 DTC患者术后复发转移的Cox分析

2.4 DTC患者术后血清ps-Tg水平对远期复发转移的预测价值

以复发转移组为阳性样本，以非复发转移组为阴性样本，并采用组段建模模式(被分析指标按样本总水平数值范围划分为若干个组段)，建立ROC曲线(折线)，再以软件拟合之ROC曲线读取约登指数最大值点，计算对应理论阈值和敏感度、特异度。ROC曲线分析结果显示, DTC患者术后血清ps-Tg水平预测术后复发转移的最佳截断值为13.60 ng/mL, 曲线下面积(AUC)为0.743, 95%CI为0.555～0.995, 对应的灵敏度、特异度分别为0.711、0.795。见图1。

图1 术后血清ps-Tg水平预测DTC患者颈部淋巴结复发转移的ROC曲线

3 讨 论

DTC最理想的治疗方式是及时手术切除肿瘤，该肿瘤“惰性较大”，治疗后患者生存时间较其他恶性肿瘤患者明显延长，但仍有部分患者术后出现复发转移，流行病学调查[6-8]显示DTC患者术后10年的复发转移率为15%～25%。因此，对DTC患者术后进行长期随访并早期发现复发转移十分必要。研究[9]指出, DTC患者术后复发转移可能是一个多因素参与的过程，目前尚未明确与其复发转移直接相关的监测指标，这可能是患者复发转移无法被及时发现、贻误二次治疗时机的重要原因之一。关于ps-Tg与DTC疗效关系的研究临床已有报道，如刘欣迪等[10]指出甲状腺乳头状癌患者首次131Ⅰ治疗前刺激性甲状腺球蛋白与促甲状腺激素比值(ps-Tg/TSH)低水平提示治疗效果较好，武标等[11]认为甲状腺乳头状癌131Ⅰ治疗后ps-Tg水平对临床疗效具有一定评估价值。在ps-Tg预测DTC复发转移方面, ZANELLA A等[12]指出术后ps-Tg水平是儿童和青少年DTC的重要预后因素之一，在预测年轻DTC患者的持续性疾病风险方面显示出很高的准确性。近年关于ps-Tg与131Ⅰ治疗后疾病状态及预后的关系备受关注，但仍缺乏ps-Tg监测DTC患者术后病情变化的具体推荐值。本研究以此为切入点，探讨了DTC患者术后、131Ⅰ治疗前血清ps-Tg水平对患者具体病情的评估及预后的预测作用。

本研究发现，肿瘤位置、肿瘤最大直径、病灶数量、肿物与甲状腺被膜的关系、肿物内部及周边血流均与DTC患者术后血清ps-Tg水平关系密切，其中肿瘤位置近背侧、肿瘤最大直径≥1 cm、多病灶、肿物与甲状腺被膜边界欠清晰或不清晰、肿物内部及周边血流丰富或较丰富者的血清ps-Tg水平较高。上述病理特征已在既往研究[13-14]中被证实与DTC患者病情、预后等直接相关，故推测术后血清ps-Tg水平也与DTC患者的病情、预后存在紧密联系。本研究将包括术后血清ps-Tg水平在内的指标纳入DTC患者术后复发转移Cox分析中，发现除上述已知临床病理特征外，术后血清ps-Tg水平较高也是DTC患者术后复发转移的独立危险因素。在手术残余甲状腺组织体积相似的情况下，不少研究[15-16]指出术后ps-Tg水平可客观反映复发转移甲状腺癌病灶的存在，癌细胞迅速分泌ps-Tg并使其在循环血中的分布水平出现波动，故在DTC复发转移早期即已存在血清ps-Tg水平的明显改变。

鉴于术后ps-Tg水平异常升高与DTC患者复发转移间存在紧密联系，若该指标能早期筛查复发转移高危人群并用于后续131Ⅰ治疗的指导，则可能在降低DTC复发转移率和优化患者生存结局方面发挥重要作用。本研究ROC曲线分析显示，术后血清ps-Tg水平对DTC患者远期复发转移具有早期预测价值，其预测临界值为13.60 ng/mL, 灵敏度、特异度分别达0.711、0.795, 基本明确术后ps-Tg水平可用于后续临床DTC复发转移的监测，在既往研究基础上进一步深入挖掘并为后续临床实践提供了参考。

综上所述, DTC患者术后131Ⅰ治疗前的血清ps-Tg水平与临床病理特征密切相关，且对远期复发转移具有早期预测价值，可能是DTC患者病情监测、治疗方案制定等的可靠参考指标之一，有望在后续DTC患者治疗预后优化方面发挥积极作用。