个体化预测2型糖尿病患者并发高尿酸血症列线图模型的建立及验证

王广利，章法香，黄欢，孙晶

(南京医科大学第四附属医院内分泌科，南京 210031)

2型糖尿病为多种因素造成的以慢性高血糖为主要特征的代谢紊乱疾病，近年来其发病率呈逐年上升趋势，且其并发症或伴随疾病有很高的致残和致死率，极大地威胁着人类健康[1-2]。2型糖尿病生理基本特征为胰岛素分泌的缺陷，导致蛋白质、脂肪及糖类代谢异常[3]。近年来越来越多的研究表明，2型糖尿病与尿酸代谢密切相关[3-6]。文献报道，2 型糖尿病患者并发高尿酸血症(hyperuricemia，HUA) 的概率高达25.2%，其发病率逐年上升[7]。目前已有研究将2型糖尿病和高尿酸纳入心脑血管疾病的高危因素，并将其作为心脑血管疾病事件发生的预测因子[8-9]。临床实践表明，2型糖尿病患者合并HUA对其治疗及预后有很大影响，HUA能够引起肾结石、痛风性关节炎、肾功能不全及痛风肾等[10]，且大多数患者在出现上述疾病时体内尿酸水平已很高[11]。由于2型糖尿病患者合并HUA的临床症状不典型，患者往往不重视其潜在风险，最终导致后期治疗效果不佳，因此筛查2型糖尿病患者并发HUA的风险对患者的治疗、预后及生命质量有重要意义。本研究旨在建立及验证个体化预测2型糖尿病患者并发HUA列线图模型。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月至2018年12月南京医科大学第四附属医院内分泌科收治的592例2型糖尿病患者作为研究对象，男322例，女270例；年龄18～67岁，平均(46±7)岁；病程2～47个月，平均(11±5)个月。纳入标准：①符合2017年版中华医学会糖尿病学分会发布的《中国2型糖尿病防治指南》[12]中关于2型糖尿病的诊断标准；②年龄≥18岁；③患者均签署知情同意书。排除标准：①患者基本资料或病历信息不全；②有精神病史或无认知功能的患者；③合并多发性骨髓病、白血病及恶性肿瘤等能使血尿酸继发性升高疾病的患者；④本研究前1个月内服用过降脂药、激素或利尿剂等能够阻碍尿酸合成药物治疗的患者。HUA符合2017年版《中国肾脏疾病高尿酸血症收治的实践指南》[9]中关于HUA的诊断标准。按照是否并发HUA分为两组，其中并发HUA组131例，未并发HUA组461例。

1.2方法及观察指标 收集所有患者的一般临床资料及相关并发症。一般临床资料包括性别、年龄、体质指数(body mass index，BMI)、病程、吸烟、饮酒、糖尿病家族史及糖化血红蛋白，相关并发症包括合并高血压、高血脂、冠心病、肾结石、周围神经病变、糖尿病病足及糖尿病肾病等。

1.3统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据处理，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义；采用Logistic回归方程筛选独立危险因素，采用R(R3.5.3)软件包绘制列线图，应用rms程序包建立列线图预测模型；同时应用caret程序包进行Bootstrap法做内部验证，采用rms程序包计算一致性指数(C-index)；采用ROCR及rms程序包制作受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve，ROC曲线)。

2 结 果

2.1两组患者的一般临床资料比较 两组患者的病程、吸烟、糖尿病家族史及糖化血红蛋白比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组性别、年龄、BMI及饮酒比例比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 两组2型糖尿病患者的一般临床资料比较 [例(%)]

2.2两组患者的相关并发症比较 并发HUA组合并高血压、高血脂、肾结石及糖尿病肾病的比例高于未并发HUA组(均P<0.05)，两组患者合并冠心病、视网膜病变、周围神经病变及糖尿病病足的比例比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组2型糖尿病患者的相关并发症比较 [例(%)]

2.3多因素Logistic回归分析 将性别、年龄、BMI、饮酒、合并高血压、合并高血脂、合并肾结石及合并糖尿病肾病纳入二元Logistic回归分析(变量赋值见表3)，结果显示，性别、BMI、饮酒、合并高血压、合并高血脂、合并肾结石及合并糖尿病肾病为2型糖尿病患者并发HUA风险的独立危险因素(P<0.05)，见表4。

表3 2型糖尿病患者并发HUA的影响因素及赋值

表4 2型糖尿病患者并发HUA的多因素Logistic回归分析结果

2.4预测2型糖尿病患者并发HUA风险模型的建立 基于性别、年龄、BMI、饮酒及合并高血压、高血脂、肾结石及糖尿病肾病8项2型糖尿病患者并发HUA的独立危险因素，建立预测2型糖尿病患者并发HUA风险的列线图模型，见图1。并对该模型进行验证，与测值同实测值基本一致，说明本研究的列线图预测模型具有较好的预测能力；同时本研究使用Bootstrap内部验证法对2型糖尿病患者并发HUA的列线图模型进行验证，C-index指数高达0.821(95%CI0.715～0.765)(图2)，说明本研究列线图模型具有良好的精准度和区分度。应用ROC曲线分析列线图模型预测2型糖尿病患者并发HUA风险，AUC为0.740，见图3。

HUA：高尿酸血症

HUA：高尿酸血症

HUA：高尿酸血症；ROC曲线：受试者工作特征曲线

3 讨 论

国内关于2型糖尿病患者并发HUA概率的报道结果不一，范美娟等[6]通过对2 178例住院2型糖尿病患者的HUA检出率进行研究发现，共318例2型糖尿病患者并发HUA，检出率为14.6%；高忠爱等[13]进行了类似研究得出，HUA的检出率为20.68%(90/435)；陈春凤等[14]调查了上海地区门诊的1 533例2型糖尿病患者，结果表明糖尿病合并HUA的发病率高达29.0%。本研究中，2型糖尿病患者并发HUA的概率为22.13%(131/592)，符合既往临床研究报道的范围。同时本研究根据既往研究报道的2型糖尿病患者并发HUA的危险因素，通过收集患者的一般临床资料及相关并发症信息，较为全面地筛选出了2型糖尿病患者并发HUA的独立危险因素。

衡卫军等[15]研究报道，在2型糖尿病并发尿酸代谢异常患者中45～59岁的比例明显升高，得出年龄为2型糖尿病并发尿酸代谢异常的危险因素。本研究中，年龄>45岁的2型糖尿病患者并发的HUA风险更高，与上述研究结果基本一致。本研究中男性2型糖尿病患者并发HUA的风险更高，这可能与男性摄入的高嘌呤食物更多有关，而女性雌激素能够加速尿酸的排泄[16]。BMI是临床衡量形体胖瘦的金标准，研究已证实肥胖为糖尿病、高血脂等疾病的预测因子[17]。随着人类高热量饮食的增加及锻炼的缺乏，肥胖发病率日益上升，本研究结果也证实了BMI为2型糖尿病患者并发HUA的重要危险因素之一。酒精在体内能够代谢成乳酸，进一步阻碍肾脏尿酸的排泄、加快嘌呤代谢使血尿酸水平上升，最终诱发HUA[18]，因此饮酒为2型糖尿病患者并发HUA的高危因素之一。高血脂患者体内酮体的增多会抑制肾脏尿酸的排泄，还能够在血管壁内沉积导致血管粥样硬化，进一步阻碍肾脏的血液流动，从而大大降低肾脏清除尿酸的水平[19]。因此，高血脂为2型糖尿病患者并发HUA的高危因素。同时本研究中高血压也为2型糖尿病患者并发HUA的高危因素，其作用机制可能与胰岛素抵抗相关[20]。本研究结果显示，并发HUA组患者的肾结石发病率明显高于未并发HUA组，已有研究证实约1/5的HUA患者伴有尿酸结石[21]，因此对2型糖尿病存在HUA高风险的患者必要时应通过碱化尿液，增加饮水来预防HUA的发生。此外，糖尿病肾病也为2型糖尿病发生HUA的危险因素之一，这可能与机体处于高尿酸水平会加重2型糖尿病患者肾损伤有关。

列线图又称诺莫图(Nomogram图)，是一种在多因素回归分析基础上同时将多个预测指标整合后使用带有刻度的线段绘制在同一平面上的图形，常被用于表达预测模型中各变量之间的关系[22]。简单来说，列线图就是通过构建多因素回归模型(如Cox、Logistic回归等)，根据模型中各预测指标对结局变量的贡献(即回归系数)大小，为每个预测指标的具体水平进行赋值，随后通过相应的算法得出相应个体结局事件发生概率的预测值。本研究根据筛选出的独立危险因素建立了列线图模型，医务人员可以根据每项危险因素的评分预测2型糖尿病患者并发HUA的风险，提前做好2型糖尿病患者并发HUA的预防工作。而以往的研究模型均是公式化，很难应用于临床实际过程，本研究的列线图模型简单易懂，自明性较强，具有较高的临床实践价值。

综上可知，针对2型糖尿病患者及时考虑性别、年龄、BMI及合并糖尿病肾病等因素预测并评估2型糖尿病患者合并HUA的发生率，进行及时有效的干预，临床实用价值较高。