红细胞分布宽度与常见呼吸系统疾病关系的研究进展

马梅芳，于晓丹，刘永铭

(兰州大学第一临床医学院 兰州大学第一医院老年病科，兰州 730000)

呼吸系统疾病严重影响着人们的生命健康。近年来，由于烟草持续流行、环境污染加重、人口老龄化加剧以及生活方式的改变，慢性呼吸系统疾病的发病率呈逐年上升趋势，已成为我国面临的重要公共卫生问题[1]。同时，世界银行报告指出呼吸系统疾病的负担在我国已上升至第3位[2]。明确评估呼吸系统疾病患者的预后及严重程度对及时给予患者积极有效的预防和治疗、改善患者生活质量、减少医疗支出有重要作用。

研究显示，红细胞分布宽度(red blood cell distribution width，RDW)可反映机体全身炎症状态，与多种疾病[如心力衰竭[3]、急性冠状动脉综合征[4]、社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)[5]、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)[6]]的不良预后相关。目前虽然RDW与呼吸系统某些疾病的不良预后及严重程度有关，但部分结果尚不一致，且RDW与疾病严重程度及两者间确切的病理生理机制尚未完全阐明。因此，探究RDW与呼吸疾病预后关系的确切机制，准确评估患者RDW升高的原因，并给予个体化治疗可使RDW恢复正常，改善患者不良预后。现就RDW与常见呼吸系统疾病的预后、病情严重程度的关系及其病理生理机制的研究进展予以综述。

1 RDW的概述

RDW是一种简单、价廉、易得和直观的血液学参数，是血常规检查中一种常见的定量指标，能够准确及时地反映外周血红细胞大小的异质性，其测量原理是红细胞通过自动血液分析仪器内计数小孔时，因细胞体积大小不同，得到一个相应大小的脉冲，脉冲信号经计算机统计处理而获得RDW值。RDW有RDW变异系数和RDW标准差两种表示方式，其正常范围常因血液分析仪器的不同有一定差异，大致范围分别为11.0%～16.0%、35.0～56.0 fL。RDW常用于贫血类型的鉴别[7]。目前越来越多的研究表明，RDW与多种疾病的不良预后相关[3-6]。

2 RDW与常见肺部疾病预后和严重程度的关系

2.1RDW与CAP CAP是一种发病率、误诊率和不当治疗率均较高的感染性疾病，大多数CAP患者是在社区或门诊确诊，因此简单、快速、价廉的可用于评估炎症反应和预后的方法具有广泛的应用前景。起初Braun等[8]对637例年轻CAP患者的回顾性研究发现，CAP患者RDW水平升高与较高的死亡率及发病率相关，其又一项纳入更多CAP患者(3 815例)的研究也得出较前一致的结论[9]。Bello等[10]对265例平均年龄(69±15)岁CAP患者的随访研究表明，RDW>14%是CAP患者远期死亡率的独立危险因素，与较低的生存率相关。Lee等[11]回顾性分析1 609例CAP患者入院第1天至第4天的RDW发现，入院RDW水平与死亡率呈正相关，且治疗后RDW恢复至正常的时间越短，远期死亡率越低。Ge等[12]对150例入住重症监护病房的CAP患者的回顾性研究表明，重症监护病房患者的RDW高于普通病房患者，且RDW升高使30 d死亡风险增加4.01倍。虽然上述研究中纳入的样本特征不同，但均得出RDW升高与不良预后相关的结论，目前尚缺乏RDW与CAP严重程度相关的研究，有待更大样本量的高质量研究进行证实。

2.2RDW与COPD COPD患者存在持续性气流受限，通常与显著暴露于有害气体或颗粒时的极端炎症反应有关[13]，是世界范围内高发病率和死亡率的疾病之一，在世界死亡原因中居第3位[14-15]，其发病机制有慢性支气管炎症、氧化应激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡以及其他等。COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是因病毒或细菌感染等因素引起。Seyhan等[16]对270例稳定期COPD患者进行回顾性研究发现，稳定期COPD患者的RDW水平升高与死亡风险增加相关。Kalemci等[17]及Tertemiz等[18]的研究结论与上述研究一致。需要长期氧疗、无创机械通气的COPD患者RDW值更高[19]。一项纳入442例AECOPD患者的研究证实，RDW≥13.75%是院内死亡的危险因素[20-22]。近年研究发现，AECOPD患者的RDW水平高于稳定期患者[23]。虽然上述研究中所选的RDW临界值不同，但均证实了RDW升高是COPD患者不良预后的评价指标，且与COPD疾病严重程度相关。

2.3RDW与肺癌 肺癌是起源于呼吸道上皮的恶性肿瘤，预后差，5年生存率低，且患者临床条件复杂，病因和发病机制尚未明确。Koma等[24]回顾性分析332例肺癌患者的临床资料发现，RDW较高的Ⅰ～Ⅳ期肺癌患者的预后较RDW值较低者差，特别是Ⅰ、Ⅱ期患者。Ma等[25]回顾性分析430例肺癌患者和158例健康人的资料得出，肺癌患者RDW水平明显高于健康对照者，RDW被证实是肺癌风险的独立预测因子，且肺癌高发与高RDW密切相关。另外，Toyokawa等[26]对273例处于病理Ⅰ期的非小细胞肺癌患者进行了平均5.1年的随访，证实RDW升高者的无复发生存期明显缩短，且RDW是无复发生存期和总生存期的独立预后因素。Kiriu等[27]回顾性分析了连续使用抗小细胞死亡-1抗体治疗的47例非小细胞肺癌患者的数据发现，RDW≥16%的患者总生存期显著缩短，RDW≥16%是预测预后不良的独立因素，且治疗前RDW≥16%是非小细胞肺癌预后不良的指标。一项纳入10个研究共4 403例肺癌患者的荟萃分析显示，治疗前RDW水平与不良总生存期和无复发生存期显著相关，表明RDW可以作为预测肺癌预后的指标[28]。因此认为，RDW升高与肺癌患者不良预后相关，且治疗前RDW值有助于评价肺癌患者的预后。

2.4RDW与肺动脉高压(pulmonary artery hypertension，PAH) PAH是指肺动脉压力升高超过一定界值的一种血流动力学和病理生理状态，不仅影响心脑血管以及呼吸系统功能，严重者还可造成右心衰竭甚至死亡，特发性PAH属于PAH的特殊类型。有多项研究发现RDW与PAH有强相关性，如一项纳入162例PAH患者的前瞻性研究发现，只有RDW与死亡相关[29]。Xi等[30]对167例特发性PAH患者随访(20±10)个月后证实,RDW(>13.65%)升高与特发性PAH的严重程度和全因死亡率相关。一项无假设的全症状分析表明，在1 364种疾病中，与RDW最相关的临床表型为PAH[31]。Smukowska-Gorynia等[32]研究发现，RDW可能是PAH和血栓栓塞性PAH无法手术患者的潜在预后生物标志物，引入或升级靶向PAH和血栓栓塞性PAH的药物后，RDW水平降低与良好的治疗反应和更好的预后相关。

另外，有多项研究证实了RDW与其他疾病合并PAH的关系，如Zhao等[33]对145例系统性硬皮病患者的研究发现，高RDW是系统性硬皮病患者PAH的独立预测因子。Hui等[34]对55例原发性干燥综合征相关PAH患者的随访发现，死亡者RDW水平高于未死亡者[(16.5±1.6)% 比(13.8±2.6)%，P=0.003]，且RDW>15%的患者总生存率显著低于RDW≤15%的患者。Petrauskas等[35]回顾性分析了在PAH中心观察超过1年的患者发现，与性别和年龄匹配的对照者相比，PAH患者的RDW显著升高；与高危患者相比，尤其是系统性硬皮病队列中，PAH患者的RDW也更高。Yang等[36]对213例COPD患者的研究表明，合并PAH患者的RDW高于无PAH者[(15.10±1.72)%比(13.70±1.03)%](P<0.001)。综上所述，RDW升高与PAH患者的不良预后相关，且PAH合并系统性硬皮病、原发性干燥综合征及COPD时RDW升高更显著。

2.5RDW与急性肺栓塞(acute pulmonary embolism，APE) 肺栓塞是一种严重的心肺疾病，APE是由于内源或外源性栓子堵塞肺动脉主干或分支引起肺循环障碍的临床和病理生理综合征，其发病率仅次于冠心病及高血压。但长期以来由于对该病的防治缺乏足够的重视，尤其基层医院经常漏诊、误诊，所以准确的识别和及时的危险分层至关重要。其危险分层经历了从最初的血流动力学状态评估到生物标志物检测、评估预后以及确定右心室功能障碍和心肌损伤的转变，其中血流动力学状态对预后有重要价值。

近年来研究表明，RDW与肺栓塞的预测、严重程度和预后有关。Zorlu等[37]前瞻性研究了165例APE患者后证实，只有入院时RDW>14.6%和休克状态与APE早期死亡率相关。Kheirkham-Sabetghadam等[38]前瞻性队列研究了378例APE患者，中位随访17个月，调整潜在混杂因素后发现，RDW与APE长期死亡率相关。Akgedik等[39]对131例APE患者的研究得出，APE组的RDW值高于健康对照组；大面积肺栓塞患者RDW水平显著高于非大面积肺栓塞患者；RDW>14.55%时，肺栓塞的发生风险较健康对照组增加了4.2倍。尽管所选取RDW的截断值不同(14.5%～16.25%)，但多项研究表明RDW的增加可作为APE患者的独立危险因素，与30 d死亡率升高相关[40-43]。一篇纳入7项研究共2 146例患者的系统评价和荟萃分析证实，RDW升高可能是肺栓塞患者预后的生物学指标[44]。因此初步认为，RDW与APE患者的短、长期死亡率及栓塞严重程度相关，且对肺栓塞严重程度进行分类可以帮助临床医师在紧急情况下确定适当的监护及治疗方式，预后的判断也有助于后续治疗方案的选择。

3 RDW与呼吸系统疾病预后相关的可能机制

RDW是外周血红细胞异质性大小的代表，作为全血计数的一个组成部分应用于贫血的鉴别诊断和预后评估。RDW增加表明红细胞的周转和生成增加。有研究认为，RDW与疾病的关系受慢性炎症[45]、氧化应激[46]、营养不良及肾功能障碍等因素的综合影响[47]。CAP、COPD、肺癌、PAH及APE与RDW升高之间的病理生理机制尚未完全阐明，但根据目前已有的相关研究总结如下。

3.1炎症和氧化应激 有研究报道，感染引起的炎症和氧化应激是RDW与感染性疾病相关的机制之一[48-49]，且RDW升高与炎症标志物(如红细胞沉降率、C反应蛋白)密切相关[50]。动物研究发现，敲除超氧化物歧化酶的小鼠红细胞存活率降低，抗氧化处理后红细胞存活率显著升高[51]。炎症可引起铁代谢受损，抑制促红细胞生成素反应，影响红细胞的成熟，导致大量未成熟红细胞从骨髓进入外周血循环，随着无效造血比例及外周血红细胞体积异质性的增加最终导致红细胞的成熟改变[52-53]，氧化应激则缩短了红细胞的存活时间，促进了骨髓中幼稚红细胞释放入外周血[48]。而RDW由红细胞的寿命决定[54]，红细胞半衰期约为120 d，因此RDW反映了炎症反应的长期强度，而传统的炎症标志物(如C反应蛋白)仅反映短期强度。炎症和氧化应激可增加血液中红细胞异质性，升高RDW，而红细胞异质性升高会增加血液黏滞度，使血液流速更加缓慢[55]，同时延长血细胞与血管壁的接触时间，通过增加血小板和激活纤维蛋白而触发血栓形成[55-56]。CAP、COPD均与炎症有关，且目前广泛认为癌症是慢性炎症作用的结果[57]，Koudstaal等[58]、Omar等[59]也分别阐述了PAH、APE与炎症的关系。因此认为，炎症、氧化应激在RDW与上述疾病的关系中起重要作用。

3.2氧分压降低 患有呼吸系统疾病者均存在不同程度、不同时长的缺氧，氧分压降低。有研究证实，急诊科测量的RDW是急性呼吸困难患者早期死亡的一个独立预测因素[60]，与低氧血症相关疾病的急性发作可引起RDW改变[61]。氧分压降低可导致促红细胞生成素增加[62]，而促红细胞生成素通过肾皮质进入血液循环，是调节红细胞成熟和存活的主要决定因素之一，因而缺氧可通过改变促红细胞生成素使RDW升高；另外，缺氧可激活促炎因子[63-64],再通过上述炎症机制影响RDW；长期慢性缺氧可导致骨髓红系造血代偿性增加，入血红细胞数量增多，血液中红细胞异质性增加，最终导致RDW升高。上述肺部疾病患者存在不同程度的缺氧，氧分压降低在RDW升高过程中起不同程度的作用。

3.3其他原因 有研究报道，RDW升高与低体质指数和低白蛋白[26，65]有关，营养不良可能通过抑制铁代谢和对促红细胞生成素的反应而导致RDW升高。其他导致RDW升高的原因有增龄[66-67]、性别[68]等不可控因素；端粒缩短、氧化应激、炎症、营养不良、血脂异常、高血压、红细胞破碎、促红细胞生成素功能改变等原因导致的各种潜在的代谢异常[26，65，69]，心血管系统疾病[70]、贫血、肾脏疾病[47]、肿瘤等合并症因素的综合影响。所以，上述呼吸系统疾病中RDW升高可能是各种原因综合作用的结果。

4 小 结

RDW与CAP、COPD、PAH、APE和肺癌的不良预后相关，与COPD及APE的严重程度有关。RDW与多种疾病预后关系的机制相对复杂，与肺部疾病预后及严重程度关系的确切机制尚未明确，可能是多种因素综合作用的结果。有研究发现，降低RDW可能是可改善患者预后的方法[11]。RDW升高时需要考虑以下3点：①研究可能的贫血原因(即使尚不存在贫血)，尤其是由于营养不良/吸收不良；②认为患者临床恶化和(或)死亡的风险增加，调查和积极管理可能对预后产生不利影响的特定风险因素，如肾功能受损、身体活动不足、代谢综合征、炎症等；③检测其他可能导致RDW值增加的特定因素，并尽快建立纠正措施，使RDW恢复正常范围。因此，评估个体RDW升高的可能原因，及早给予患者个体化的临床干预，避免RDW升高是一项可行的改善患者预后的临床措施。