ⅢA-N2期非小细胞肺癌新辅助化疗后肿瘤降期与预后的关系

崔玉环，魏玉磊，刘腾飞，韩媛媛，袁伟，王宇琛，郑茂东，董跃华，张振明

河北北方学院附属第一医院，河北张家口 075000

ⅢA-N2期非小细胞肺癌（NSCLC）单纯采用手术治疗，术后有较高的复发和转移风险，因此多数研究者认为应对其进行多学科综合治疗［1］，如化疗联合手术、化疗联合放疗或三种治疗方式的联合等。多种综合治疗方法在不断的探索和临床实践过程中［2］，目前新辅助化疗治疗ⅢA-N2期NSCLC受到广泛关注。已有研究表明，新辅助化疗联合手术治疗可改善ⅢA-N2期NSCLC预后，但是缺乏具体客观指标预测哪些患者能够获益［3-4］。本研究通过观察ⅢA-N2期NSCLC新辅助化疗后肿瘤降期情况，研究肿瘤降期和生存预后的关系。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2014年1月—2018年12月河北北方学院附属第一医院胸心外科收治的首诊临床分期为cT1-3N2M0（即ⅢA-N2期）的60例NSCLC患者，其中男34例、女26例，年龄（61.7±6.9）岁；有吸烟史39例；病理类型为鳞癌23例，腺癌31例，其他癌6例。纳入标准：①术前经病理学或细胞学确诊为NSCLC；②初治；③可手术切除的ⅢA-N2期患者；④系统检查排除转移可能；⑤预计生存时间超过6个月；⑥重要脏器功能无严重异常；⑦体力状况（ECOG）评分为0～2分；⑧随访资料完整。排除标准：①入院前接受过任何抗肿瘤相关治疗；②患者主动要求退出而未完成治疗计划。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者知情同意。

1.2 治疗方案 全部患者首先进行新辅助化疗，而后再进行手术治疗、化疗。新辅助化疗使用TP（紫杉醇+卡铂）或GP（吉西他滨+顺铂）或PP（培美曲塞+顺铂）等化疗方案，3周后重复，共化疗2周期。化疗结束后3～5周，根据实体瘤评价标准（RECIST1.1）对患者进行化疗效果评估，若病情无明显进展，再行手术治疗。若患者病情明显进展，改为其他方法治疗。患者术后再给予常规辅助化疗4～6个周期，具体根据患者身体情况调整，对切缘阳性者辅以放疗。全部患者手术方式为开放手术后外侧入路，肺叶或全肺切除或姑息手术，加系统肺门和纵隔淋巴结清扫（纵隔淋巴结清扫站数≥3，并肺内淋巴结≥清扫1站）。手术患者根据切除情况，分为R0切除和非R0切除。

1.3 肿瘤临床降期的判定 按照2017年国际抗癌联盟（UICC）第八版肺癌TNM分期，新辅助化疗前，根据影像学资料确定临床T分期和N分期，术后根据病理结果确定病理T分期和N分期，比较治疗前后临床分期和病理分期变化，判定肿瘤是否降期。

1.4 随访 手术后通过门诊复查或电话随访。门诊复查根据患者具体情况需要时进行。术后每3个月随访一次，自第3年每6个月随访一次。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）作为研究终点。PFS指从术后开始到肿瘤发生进展或死亡的时间。OS指术后开始日期至患者死亡或最后一次随访的时间。截止时间为2019年6月30日。

1.5 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。计数资料比较采用χ2检验；生存分析采用Kaplan-Meier法，组间比较使用Log-rank检验；多因素分析采用COX风险比例模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

3例病情明显进展，予以剔除。57例术后随访3～57个月，平均随访21.9个月。术后1、2、3年PFS率分别为63%、50%、21%，中位PFS为24.0个月；术后1、2、3年OS率分别为86%、67%、45%，中位OS为35.0个月。

2.1 是否T降期ⅢA-N2期NSCLC患者PFS和OS比较 T降期20例，T不降期37例。T降期、T不降期者中位PFS分别为36.1、12.2个月，中位OS分别为49.4、24.9个月，两者比较P均＜0.01，见图1、2。

图1 T降期与PFS的关系

图2 T降期与OS的关系

2.2 是否N降期ⅢA-N2期NSCLC患者PFS和OS比较 N降期25例，N不降期32例。N降期、N不降期者中位PFS分别为36.1、12.1个月，中位OS分别为49.4、23.3个月，两者比较P均＜0.01，见图3、4。

2.3 不同临床病理参数与ⅢA-N2期NSCLC患者PFS、OS的关系 T降期、N降期和R0切除者具有更好的2年PFS和OS（P均＜0.05），见表1。

图3 N降期与PFS关系

图4 N降期与OS关系

表1 不同临床病理参数与ⅢA-N2期NSCLC患者PFS、OS的关系

2.4 ⅢA-N2期NSCLC患者PFS和OS影响因素的COX多因素分析结果 N降期和R0切除是ⅢA-N2期NSCLC患者PFS和OS的独立影响因素。见表2。

表2 ⅢA-N2期NSCLC患者PFS和OS影响因素的COX多因素分析结果

3 讨论

肺癌是目前世界范围内发病率和病死率最高的恶性疾病。在2018年全球癌症统计数据中，有1 810万新癌症病例和960万癌症死亡病例，其中肺癌占所有新癌症病例的11.6%，占所有癌症死亡病例的18.4%［5］。其中80%的肺癌为NSCLC［6］。ⅢA-N2期NSCLC由于其特殊性和异质性受到广泛关注，患者的治疗方案及生存预后存在较大差异［2］。ⅢA-N2期NSCLC患者单纯外科手术治疗远期生存率偏低。其主要原因是术前已存在难以被发现的微转移灶，外科治疗对这些微转移灶往往束手无策，术后易出现早期复发和远处转移。术前新辅助化疗能够在这方面起到重要作用。新辅助化疗能够缩小原发病灶，降低肿瘤的临床与病理分期，增加肿瘤与正常组织以及转移淋巴结和血管及周围组织间隙，从而提高手术切除率，通过减少和消灭微转移灶，提高长期生存率［7-11］。此外，还能够评价机体对化疗药物敏感性，为后续最佳化疗药物选择提供帮助。目前新辅助化疗已经成为ⅢA-N2期NSCLC综合治疗的重要部分［12］。

目前尚缺乏具体指标预测哪些患者能够从新辅助化疗中获益。多项研究显示，新辅助化后肿瘤降期程度与肿瘤的复发、转移和生存预后密切相关［13-15］。CORZANI等［16］研 究 了50例ⅢA-N2期NSCLC患者，发现新辅助化疗后N降期组和不降期组的5年生存率存在差异，分别是31%和12%（P=0.018）。因此，肿瘤降期情况可以作为评估新辅助化疗后患者预后的客观指标。PALEIRON等［17］研究表明，约50%的NSCLC患者R0切除后，预后良好。通过新辅助化疗，使患者肿瘤分期降低，将更有利于实现R0切除，改善预后。本研究显示，T分期和N分期根据降期情况进行分组，降期组患者具有明显的生存优势。而后进行单因素分析显示，新辅助化疗后T分期降期、N分期降期和R0切除患者的2年PFS和OS比例分别高于T分期不降期、N分期不降期和非R0切除患者。提示肿瘤降期和R0切除与PFS和OS密切相关，降期者和R0切除者具有较好的预后。多因素分析显示，N降期和R0切除是独立的预后指标。新辅助化疗后病灶是否出现降期与患者的PFS和OS密切相关，特别是N降期，因为它既能够反映肿瘤分期的降低，又能够通过解除N2淋巴结对重要纵隔结构或肺门大血管的侵犯，提高R0切除率，发挥更重要的作用，而T降期仅能反映瘤体减小。R0切除是肿瘤患者获得远期良好预后的重要因素，也是外科医生做到根治术的必备要求。

综上可见，ⅢA-N2期NSCLC患者新辅助化疗后N降期预示更好的预后。