甲氨蝶呤治疗对急性淋巴细胞白血病患者BAF的影响

董瑞红，翟 晓，蔡嘉惠，董嘉尧，姚倩倩

（南方医科大学顺德医院，佛山市顺德区第一人民医院血液科，广东 佛山 528300）

急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）是一种常见的血液系统肿瘤疾病，病因主要是骨髓淋巴细胞B系列、T系列细胞的异常增殖，此类疾病的高发群体是儿童[1]。相关研究表明，B淋巴细胞刺激因子（B cell activating factor, BAF）与增殖诱导配体（a proliferationinducing ligand, APRIL）可在淋巴组织中广泛表达，在各种淋巴血液疾病中的表达水平也较高[2]。对ALL常规给予化疗治疗方式，然而治疗效果常不佳。甲氨蝶呤属于一种叶酸类抗肿瘤药物，该药物可有效抑制二氢叶酸还原酶的表达，阻止肿瘤细胞合成，使得肿瘤细胞生长与繁殖得到抑制，这有助于提高ALL患者的无病生存率，但是目前关于甲氨蝶呤对ALL患者BAF、APRIL水平的影响如何尚且存在争议[3]。本次研究中纳入100 例ALL患者为研究对象，探讨应用甲氨蝶呤治疗的价值，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月—2021年1月收治的100 例ALL患者为研究对象。纳入标准：(1)患者均符合《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2016年版）》[4]的标准。(2)年龄均在18 岁以上，无化疗禁忌。(3)患者或者家属均签署同意书。排除标准：(1)机体关键脏器如肝脏与肾脏病变严重或者衰竭者。(2)经病理证实为恶性肿瘤的患者。(3)精神存在残疾或者依从差者。100 例ALL患者随机分为两组。实验组50 例，男32 例，女18 例；年龄20～66 岁，平均(43.11±2.26)岁。对照组50 例，男30 例，女20 例；年龄20～67 岁，平均(42.96±2.31)岁。

1.2 方法 两组患者均给予常规的治疗，主要是给予补液纠正水电解质紊乱；合理补充营养以改善机体状况；嘱咐患者多注意休息等。

常规诱导的化疗方案如下：静脉注射长春新碱（齐鲁制药）2 mg d1，d8，d15＋吡柔比星（深圳万乐）10 mg/m2d1，d8，d15＋地塞米松10 mg d1-d28＋培门冬酰胺酶（日协和）2 500 IU/m2。1 个月为一疗程。实验组在CAM方案巩固后使用甲氨蝶呤（辉瑞）静滴，3 g/(m2•d)，1 次/d。持续治疗3 个疗程。对照组在第三疗程采用VDLP方案强化化疗。观察两组患者血清BAF、APRIL的变化。

1.3 观察指标 (1)疗效评价标准。显效：各种症状表现均消失，血象恢复到正常水平；有效：症状与血象水平均有所改善；无效：症状与血象水平均未见改善。治疗总有效率＝(显效＋有效)/总数×100%。(2)治疗前后两组均采集空腹静脉血4 mL，及时送至检验科接收检验，具体经离心获得血清，然后应用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清BAF、APRIL水平，相关检测操作均参照试剂盒说明书进行。(3)对比各组发生不良反应的情况，评价安全性。

1.4 统计学方法 应用SPSS 21.0软件进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效 实验组92.00%的总有效率高于对照组74.00%（χ2＝5.741，P＝0.017）。（表1）

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

2.2 BAF、APRIL水平 实验组治疗后血清BAF、APRIL水平显著低于对照组治疗后（P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者治疗前后BAF、APRIL水平变化比较（±s）

表2 两组患者治疗前后BAF、APRIL水平变化比较（±s）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05。

组别 n BAF（pg/mL） APRIL（ng/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后实验组 50 446.25±58.54 277.45±31.15# 30.62±5.41 19.02±3.12#对照组 50 445.89±58.12 352.25±36.64# 30.47±5.33 24.18±3.56#t 0.044 14.435 0.199 10.249 P 0.965 ＜0.001 0.843 ＜0.001

2.3 不良反应 治疗期间实验组发生1 例过敏反应、2 例恶心呕吐，总发生率6.00%（3/50）；对照组治疗期间发生2 例过敏反应及2 例恶心呕吐，总发生率8.00%（4/50），组间对比差异无统计学意义（χ2＝0.154，P＝0.695）。

3 讨论

ALL是造血干细胞分化淋巴细胞过程出现恶性增殖，使正常造血受到抑制，让恶性增殖的淋巴细胞浸润肝脏、脾脏等所致病变[5]。ALL对患者生命健康造成巨大威胁，因此需要采取及时有效的方法治疗，具体治疗上常使用化疗治疗方式，经化疗治疗也取得良好效果。然而实际研究结果也显示，常规化疗的效果常不彻底，极容易复发，使得患者需反复接受治疗，带来的直接后果是治疗费用的增加及频繁就医造成的心理不适。

甲氨蝶呤属于一种叶酸还原酶抑制剂，主要的作用是可以抑制二氢叶酸还原酶，使得二氢叶酸不会还原为具备生理活性的四氢叶酸，阻止嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸合成，让DNA生物合成被抑制，阻止恶性肿瘤细胞的增殖[6]。临床中使用甲氨蝶呤治疗ALL可追述到上世纪70年代，并且在临床中也证实了具有良好的治疗效果，在本次研究中，实验组的治疗总有效率明显要比对照组更高，表明应用甲氨蝶呤可以起到增效的作用，让ALL的症状得到明显缓解，提高生活质量。

ALL的发生发展中，血清BAF、APRIL起到非常关键的作用，主要是BAF、APRIL可有效调节淋巴细胞分化及促进淋巴恶性肿瘤细胞的成熟，通过两种物质协同作用让骨髓微环境维持在较为满意的水平。其中BAF是由单核细胞、树突状细胞以及T细胞所产生，这是骨髓细胞、浆母细胞存活必备因子，作用于免疫应答，在多种血液系统疾病、自身免疫疾病中，血清BAF均出现明显升高的态势，因此测定血清BAF水平也是临床中诊断ALL的重要手段之一[7]。APRIL属于肿瘤坏死因子家族新成员，可让肿瘤细胞增殖，诱导T淋巴细胞、B淋巴细胞的成熟。本次研究结果显示，两组患者治疗后血清BAF、APRIL水平均较治疗前降低，而实验组各指标水平均显著低于对照组，表明甲氨蝶呤可降低ALL患者的BAF、APRIL水平。分析原因主要是甲氨蝶呤能够以细胞膜上还原型叶酸盐载体、被动转运方式进入细胞内部，这样让血清白蛋白发生变性，转变为具备免疫原性的载体蛋白，因为BAF、APRIL有可溶性的特点，能使B细胞增强，通过增强免疫应答使得ALL患者血清BAF、APRIL水平明显改善[8]。并且本研究也观察各组不良反应的情况，显示未见总发生率的差异，表明甲氨蝶呤的用药安全性高，主要是因为甲氨蝶呤在药物浓度监测下亚叶酸钙解救，经肾脏代谢，大多是以原形药排出体外，仅有少量的甲氨蝶呤可能贮存在肾脏、肝脏组织中，这样使得不良反应发生率较低[9-10]。

综上所述，针对ALL在常规化疗治疗的基础上，使用甲氨蝶呤辅助治疗方式取得满意的治疗效果，显著降低血清BAF、APRIL水平，并且治疗期间患者不良反应发生率低，因此值得在临床中推广应用。