益气健脾化积方对气虚血瘀型胃癌化疗患者的效果

徐婷婷, 严展鹏, 朱方石, 霍介格, 李 勇, 王中奇,钱建业, 潘迎英, 曹蕊云

(南京中医药大学附属中西医结合医院/江苏省中医药研究院, 1. 消化内科,2. 肿瘤科, 江苏 南京, 210046; 3. 第二军医大学附属公利医院 肿瘤科, 上海, 200433;4. 上海中医药大学附属龙华医院 肿瘤科, 上海, 201203; 5. 江苏省泰州市姜堰中医院 肿瘤科,江苏 泰州, 225500; 6. 江苏省张家港市中医医院 肿瘤科, 江苏 苏州, 215600;7. 江苏省常州市武进中医医院 消化内科, 江苏 常州, 213100)

胃癌(GC)是常见的消化系统恶性肿瘤之一, 2015年中国GC新发病例数和病死人数均位居全球第2位[1], 5年生存率仅为27.4%[2]。化疗是普遍有效的方法之一，但其在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞的损伤也无法避免[3]。大量临床研究[4-5]显示，中医药在防治GC的发生及发展，减少化疗副作用，提高化疗效果及生存质量等方面具有独特优势。益气健脾化积方是南京中医药大学刘沈林教授的经验效方，由香砂六君子汤、当归补血汤和三棱丸加减而成，具有祛邪消积、健脾益气的功效。为进一步研究其疗效和作用机制，本研究按照药物临床试验质量管理规范(GCP)对患者外周血中相关免疫指标进行检测，并对化疗后毒副反应进行了分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取2013年10月—2015年12月南京中医药大学附属中西医结合医院、第二军医大学附属公利医院、上海中医药大学附属龙华医院、江苏省泰州市姜堰中医院、江苏省张家港市中医医院、江苏省常州市武进中医医院住院治疗的44例患者为研究对象。采用随机数字表法将患者随机分为2组，其中治疗组22例，对照组22例。最后实际完成本研究的患者共38例，其中对照组19例(2例因自觉效果不显著而申请退出，另1例资料不全)，治疗组19例(1例因患者自觉效果不显著而申请退出, 1例未按时服药, 1例资料不全)。病例共脱落6例，脱落率为13.64%。治疗组男10例，女9例; 年龄37～66岁，平均(57.95±7.53)岁; 病程(2.73±4.77)年。对照组男11例，女8例; 年龄27～79岁，平均年龄(55.63±13.4)岁; 病程(2.26±3.57)年。2组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 2组基线特征基本一致，具有可比性。本研究经江苏省中西医结合医院伦理委员会批准(2013LW032)。

根据中华人民共和国卫生部医政司《胃癌诊疗规范(2011年版)》[6]对患者进行西医诊断, GC为经内镜及组织病理学确诊的患者。中医诊断参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]中气虚血瘀型的诊断标准，主症包括食少、腹胀、便溏、上腹部固定疼痛、肿块、出血、舌质淡或紫暗，或见瘀斑瘀点，脉多濡或细涩。纳入标准: ① 年龄18～80岁者，性别不限; ② 符合上述中西医诊断标准的患者; ③ 具有化疗适应证的患者; ④ 卡氏功能状态(KPS)[8]评分≥60分且预计生存期>3个月的患者; ⑤ 无严重心、脑、肝、肾或造血系统功能障碍者; ⑥ 受试者对本研究治疗方案知情同意，并签署知情同意书。排除标准: ① 4周内接受过其他治疗的患者; ② 预计生存期<3个月的患者; ③ 合并严重心、肝、脑、肾、血液、神经精神系统疾病的患者; ④ 妊娠或准备妊娠妇女，哺乳期妇女; ⑤ 酗酒或吸毒者; ⑥ KPS评分<60分的患者。脱落标准: ① 依从性差，疗效判断受到影响者; ② 资料不全无法做出疗效判断者; ③ 出现严重并发症、不良事件等导致无法继续进行试验者; ④ 要求退出试验者; ⑤ 对药物过敏者。

1.2 治疗方法

GC化疗采用多西他赛联合顺铂(DC)化疗方案: 第1天，采用多西他赛(齐鲁制药有限公司，批号809020EW)75 mg/m2静脉滴注1 h, 同时采用顺铂(江苏豪森药业股份有限公司，批号061205)75 mg/m2静脉滴注1～3 h。4周重复1次，共重复2次。

治疗组采用DC化疗方案联合益气健脾化积方免煎颗粒(江阴天江药业，批号1109729)口服治疗。组方: 炙黄芪15 g, 潞党参15 g, 当归10 g, 白花蛇舌草30 g, 莪术10 g, 三棱10 g, 石见穿30 g, 法半夏10 g, 炒白术10 g, 炒白芍10 g, 陈皮6 g, 炙甘草5 g。

对照组采用DC化疗方案联合益气健脾化积方免煎颗粒模拟剂(江阴天江药业制备，批号1110024), 成分由益气健脾化积方5%的生药剂量、苦味剂、淀粉、食用色素等组成，与益气健脾化积方颗粒剂包装外观、口感及剂量相同。2组均自化疗前1周开始服用中药，连续服用56 d。每日1袋，分2次早晚冲服。

1.3 观察指标

治疗前后分别用流式细胞术检测外周血中CD4、CD8、NK细胞数量。酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)水平。第2次化疗后观察血液、消化系统、肾、肺、心脏、神经系统、药物热、变态反应、皮肤、头发、感染等毒副反应分度情况，按0度、1度、2度、3度分别记为0、1、2、3分。观察治疗前后血常规(红细胞计数、白细胞计数、粒细胞、血红蛋白、血小板)及肝、肾功能[谷氨酸-丙酮酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)]变化情况。

1.4 统计学方法

采用统计软件SPSS 17.0对数据进行分析。计数资料采用卡方检验，符合正态分布的计量资料采用t检验，不符合正态分布的计量资料采用秩和检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 外周血中CD4、CD8及NK细胞比率变化情况比较

治疗前, 2组CD4、CD8及NK细胞比率差异无统计学意义(P>0.05); 与治疗前比较，治疗组治疗后CD4及NK细胞比率升高，差异有统计学意义(P<0.05); 治疗组治疗后CD8细胞比率低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.01)。对照组治疗后CD4细胞比率低于治疗前, CD8细胞比率高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.01); 对照组治疗后NK细胞比率低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后, 2组CD4、CD8及NK细胞比率比较，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 2组治疗前后CD4、CD8及NK细胞比率比较 %

2.2 外周血中TNF-α、IFN-γ水平变化情况比较

治疗前, 2组外周血中TNF-α、IFN-γ水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 与治疗前比较，治疗组治疗后TNF-α水平下降，IFN-γ水平升高，差异有统计学意义(P<0.01); 对照组治疗后TNF-α水平高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.01), IFN-γ水平治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后, 2组外周血中TNF-α、IFN-γ水平比较，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 2组治疗前后血清TNF-α、IFN-γ水平变化比较 pg/mL

2.3 化疗后毒副反应分度情况比较

化疗后，毒副反应分度情况显示，治疗组第1次化疗后毒副反应评分为(1.17±0.65)分，第2次化疗后为(0.51±0.43)分。第2次化疗后，治疗组毒副反应评分较第1次化疗后评分下降，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组第1次化疗后毒副反应评分为(1.03±0.64)分，第2次化疗后毒副反应评分为(1.03±0.59)分, 2化疗毒副反应评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。第2次化疗后，治疗组与对照组毒副反应评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后血常规及肝肾功能指标变化情况

2组治疗后血常规各项指标较治疗前升高，但差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后肝、肾功能指标与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后, 2组各项指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后血常规及肝肾功能指标变化情况比较

3 讨 论

GC属中医“胃脘痛”“伏梁”“反胃”“癥瘕”“积聚”等范畴，主要由情志不畅、饮食不节等因素导致脾胃损伤、气机郁滞、升降失调、血滞成瘀，终成实积所致[9]。化疗是GC晚期患者最主要的治法之一，而DC方案是常用的方案之一，主要通过抑制细胞分裂控制癌细胞的增殖和基因表达促使癌细胞凋亡[10], 但其具有细胞毒性，能抑制机体免疫功能。研究[11]表明，化疗药物主要对T淋巴细胞及NK细胞产生影响, T淋巴细胞以CD4和CD8两个亚群为主，当免疫系统损伤时, CD4数量相对减少, CD8数量相对增多[12]。NK细胞作为人体多功能的免疫细胞，是抗肿瘤的第一道防线，可直接识别肿瘤细胞，并分泌IFN-γ等效应分子协同TNF-α诱导肿瘤细胞的凋亡，而TNF-α又具有直接杀伤肿瘤细胞的作用[13]。在GC患者血清中, NK细胞活性降低, IFN-γ水平减少，TNF-α水平增高[14-15]。现代研究[16]表明，中药及其活性成分具有调节机体免疫功能，杀伤肿瘤细胞，诱导细胞凋亡及减轻毒副反应的作用，即“扶正解毒”功能。

本研究中益气健脾化积方免煎颗粒由炙黄芪、潞党参、当归、白花蛇舌草、莪术、三棱、石见穿、法半夏、炒白术、炒白芍、陈皮、炙甘草组成。方中黄芪为君药，补气固表、扶正抗癌; 党参、白术共为臣药，补脾益气、助运生化; 佐药当归、白芍、陈皮、半夏、三棱、莪术滋阴养血、化痰消积、破血逐瘀; 白花蛇舌草、石见穿为抗癌中药; 炙甘草调和诸药。全方配伍具有健脾益气，祛邪消积的作用[3]。现代药理研究[17-20]显示，黄芪、党参、白术、当归中所含的多糖成分可提高巨噬细胞产生TNF-α等因子，对T细胞的增殖具有促进作用，且能提高NK细胞的杀伤能力，激发机体主动免疫的功能; 半夏、白芍、陈皮具有抗肿瘤活性作用[21-23]; 三棱、莪术、石见穿、白花蛇舌草等可抑制肿瘤细胞生长及缓解化疗毒副作用[24], 诸药配伍组成益气健脾化积方，其现代药理学机制还有待进一步研究。

本研究显示，采用益气健脾化积方干预后，患者外周血中CD4、NK细胞比率及IFN-γ水平均上升, CD8细胞比率及TNF-α水平均下降，差异有统计学意义(P<0.05); 对照组治疗后CD4、NK细胞比率下降，CD8细胞比率及TNF-α水平则升高，差异有统计学意义(P<0.05), 而IFN-γ水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组第2次化疗较第1次化疗后的毒副反应减轻，差异有统计学意义(P<0.05); 对照组第2次化疗后的毒副反应评分比较，差异无统计学意义(P>0.05), 2组第2次化疗后的毒副反应评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)。以上结果表明，益气健脾化积方能升高DC方案化疗的气虚血瘀型GC患者外周血中CD4、NK细胞比率及IFN-γ水平，降低CD8细胞比率及TNF-α水平，显著提高患者细胞免疫功能，并可减轻化疗后的毒副反应。因此，本研究推测益气健脾化积方可通过增强患者免疫功能达到增强化疗的效果。该方对血常规及肝、肾功能指标的调节方面尚未显示出明确影响，推测可能原因为化疗疗程相对偏短, DC化疗方案对骨髓抑制较轻，对肝、肾功能影响较少，且化疗方案中使用的一些激素能促使白细胞增多。本研究有待进一步扩大样本量，延长观察周期以获得更加客观准确的评价结果。