2-氯乙酰乙酸乙酯的连续化合成工艺

卢乐，江祥，薛建锋，徐笑天(南通醋酸化工股份有限公司，江苏 南通 226017)

0 引言

2-氯乙酰乙酸乙酯属于重要的医药农药中间体。2-氯乙酰乙酸乙酯(ethyl 2-chloroacetoacetat)又称α-氯代乙酰乙酸乙酯，是一种重要的医药化工原料，主要用于2-巯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和4-甲基-5-甲基酰基噻唑等的合成。而2-巯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯和4-甲基-5-甲基酰基噻唑又是生产第四代、第五代新型头孢类抗生素不可缺少的中间体，2-氯三乙主要用于头孢类药物，我国是从20世纪60年代开始研发头孢类抗生素的，如今我国临床上应用的品种已超过40只。头孢菌素凭着其药性稳定，引起的过敏反应只有青霉素出现不良反应的25%左右等相对比较安全的优势，已成为我国抗感染药物中一支强大的生力军，在过去的5年中，国内临床使用的头孢类抗生素平均增长速度已经超过了医药产品的平均增长速度。由此可见，头孢类药无可争议地成为我国现阶段抗感染药物市场中的领军品种，所以本产品市场前景非常好，拥有较高的抗市场风险能力[1-2]。

目前2-氯乙酰乙酸乙酯的合成技术均为间歇反应，间歇反应由于反应过程中存在返混，氯化的副产物较多，因此其收率较低，一般为70%左右，其产品品质较差[3-4]。因此本文通过采用以乙酰乙酸乙酯为原料，以氯化亚砜为氯化剂，采用微通道为反应器，实现了2-氯乙酰乙酸乙酯的连续化反应，大大的提高了反应收率和产品质量，同时也缩短了反应时间，可实现绿色连续化生产。

乙酰乙酸乙酯的反应式如式(1)所示：

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

试剂规格如表1所示。

表1 试剂规格

仪器规格如表2所示。

表2 仪器规格

微通道反应器如图1所示。

图1 微通道反应器

1.2 分析方法

安捷伦气相色谱，程序升温，进样温度为160 ℃，50 ℃保持10 min，以40 ℃/min的速率升温至250 ℃，保持10 min，进样量为1 μL。

1.3 实验步骤

工艺流程图如图2所示。

图2 工艺流程图

(1)首先将乙酰乙酸乙酯和二氯甲烷的按一定比例配制成混合液，再将混合液与氯化亚砜分别用计量泵按一定比例流量连续打入微通道反应器，控制反应器出料温度为5～10 ℃；再将配制好的饱和食盐水与反应液连续混合分层，下层为反应液，上层的食盐水。

(2)在常压条件下，对洗涤后反应液进行缓慢升温，当釜底温度达到55 ℃，开始有二氯甲烷蒸出，直至釜温达到100 ℃后(保证溶剂完全蒸出)，停止加热，冷却收集蒸馏出的溶剂；

(3)回收溶剂后，在真空度-0.1 MPa下，进行减压精馏，缓慢升温，当釜温85～90 ℃，控制回流比为4，开始有成品蒸出，当釜温升至120 ℃，停止加热，并关掉真空泵，得到合格成品，并测其色谱含量[5]。

2 结果与讨论

2.1 反应摩尔比的确定

在相同的反应条件下，不同反应物料摩尔比的考察情况如表3所示。

表3 反应物料摩尔比

从表3可见，当反应摩尔比为1∶1时，乙酰乙酸乙酯的转化率偏低，当反应摩尔比为1∶1.06时，反应的选择性下降，因此当三乙与氯化亚砜摩尔比为1∶1.02为最佳摩尔比。

2.2 溶剂的比例的确定

在相同的反应条件下，不同溶剂比例的考察情况如表4所示。

表4 溶剂的比例

从表4可见，当m(二氯甲烷)：m(乙酰乙酸乙酯)=3∶1时，乙酰乙酸乙酯的选择性偏低；当m(二氯甲烷)：m(乙酰乙酸乙酯)=5∶1时，反应的选择性提高，但溶剂比再提高后，反应收率相差不大，因此二氯甲烷与乙酰乙酸乙酯最佳质量比为5∶1。

2.3 反应温度的确定

在相同的反应条件下，不同反应温度的考察情况如表5所示。

表5 温度对反应的影响

从表5可见，当反应温度偏低时，乙酰乙酸乙酯的转化率偏低，当温度升高后选择性下降，因此温度控制在5～10 ℃时，2-氯三乙的收率最高为96.37%。

2.4 反应停留时间的确定

在相同的反应条件下，不同反应停留时间的考察情况如表6所示。

表6 温度对反应的影响

从表6可见，连续反应条件下，当停留时间为5 min时，乙酰乙酸乙酯的转化率偏低，当停留时间为5 min时选择性下降，因此停留时间控制在10 min时，2-氯三乙的收率最高为96.36%；相同条件下对比间歇反应，反应时间为2h，反应收率仅为89.51%。

2.5 溶剂的回收

本实验在最佳反应条件下制得的2-氯乙酰乙酸乙酯反应液，再对其进行溶剂回收，按照2.3的工艺流程进行回收，溶剂回收的具体情况如表7所示。

表7 溶剂的回收

从表7可见，二氯甲烷的平均回收率可达到90.70%(由于溶剂易挥发，所以小试溶剂有一定量的损失)，二氯甲烷平均含量达到99.59%，达到原料规格，可用于套用。

2.6 稳定性实验

在确定的连续反应条件下，本实验进行了稳定性考察，具体实验情况如表8所示。

表8 未套用溶剂

由上表可知，成品收率平均为92.30%，产品的含量均大于99.00%。

2.7 表征结果

如图3所示，主产物的质谱图与2-氯乙酰乙酸乙酯的结构式相符合，从而可以推断产品即为2-氯乙酰乙酸乙酯。

图3 氯三乙质谱图

3 结语

(1)本实验以乙酰乙酸乙酯为原料，以氯化亚砜为氯化剂，在二氯甲烷作溶剂的条件下，在低温和微正压条件下反应，采用微通道反应器进行连续化反应，确定的连续反应条件为：乙酰乙酸乙酯与氯化亚砜摩尔比为1∶1.02，m(二氯甲烷)：m(乙酰乙酸乙酯)=3∶1，反应温度为5～10 ℃，反应的停留时间为10 min。

(2)在稳定条件下，反应收率达到96.36%，精馏收率达到95.80%，成品收率平均为92.30%，产品的含量均大于99.00%。