奥西替尼靶向治疗对晚期非小细胞肺癌患者的疗效

杜敏娟 徐晓光

(吉林医药学院附属医院 1肿瘤科介入科，吉林 吉林 132013；2呼吸科)

非小细胞肺癌(NSCLC)的发病率在全球都非常高，且男性发病率高于女性。而我国缺乏基于人群的NSCLC发病率和预后的研究，一项上海地区的报道提示，每10万人中NSCLC发生率和年龄调整后的发病率分别为54.20/10万人和39.05/10万人，化疗可显著提高患者的生存率〔1〕。表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)改善了NSCLC患者的生存期与生活质量〔2〕，开启了NSCLC精准医学治疗。奥西替尼克服了EGFR-TKIs第1代、第2代耐药及选择性问题，是全球首个批准上市的第3代EGFR-TKIS。本文探究奥西替尼靶向治疗对中老年晚期NSCLC患者的疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 随机选取吉林医药学院附属医院及桦甸人民医院2017年12月至 2019年12月收治的经病理学或细胞组织学确诊为不可切除ⅢB及Ⅳ期的NSCLC患者78例，随机分为对照组和观察组各39例，两组一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性，见表1。纳入标准：①预计生存期均>3个月，卡氏评分>60分；②均无全身衰竭症状。排除标准：①有严重的肝肾功能损伤、自身免疫性或心血管疾病；②全身广泛转移、恶液质者；③有严重精神疾病；④无法耐受治疗或中途退出。研究经医院医学伦理委员会批准同意。

组别性别男女年龄(岁)吸烟史TNM分期ⅢB期Ⅳ期对照组17(43.58)22(56.41)63.59±7.5718(46.15)17(43.58)22(56.41)观察组16(41.02)23(58.97)64.31±6.0216(41.02)18(46.15)21(53.84)t或χ2/P值0.392/>0.050.710/>0.050.394/>0.050.391/>0.05

1.2方法 观察组给予奥西替尼(瑞典AstraZeneca AB，国药准字 J20180027) 靶向治疗，口服给药剂量为 80 mg/d，服药至疾病进展。对照组给予传统化疗(TC)：培美曲塞(南京制药厂有限公司，国药准字 H20080177)500 mg/m2静滴1 d，给药结束30 min后给予顺铂(广东岭南制药有限公司，国药准字 H20183341)20 mg/m2静滴1～5 d。1个疗程21 d，共6个疗程，后改用培美曲塞二钠单药维持至疾病进展。在培美曲塞治疗前1～2 w，开始每天口服补充叶酸 400 g。第1次培美曲塞治疗前7 d内肌肉注射维生素B12 1 000 g，以后每9 w重复肌注1次。

1.3疗效评定标准 治疗后第4周，参照实体肿瘤疗效评定标准评估短期疗效：完全缓解(CR)：病灶均消失，且持续时间至少4 w；部分缓解(PR)：肿瘤缩小>50%，且持续时间至少4 w； 稳定(SD)：肿瘤增大25%，或缩小<50%；进展(PD)：肿瘤增大>25%。治疗有效(RR)率=CR率+PR率；疾病控制(DCR)率=CR率+PR率+SD率。

1.4观察指标

1.4.1血清指标 两组治疗前后，抽取晨起空腹静脉血5 ml， 以3 000 r/min 离心10 min，留取血清，采用酶联免疫吸附试验检测癌胚抗原(CEA)、鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)、细胞角蛋白19片段(CY-FRA21-1)水平。CEA正常参考值≤5.90 μg/L，SCC正常参考值<1.5 ng/ml，CY-FRA21-1<3.3 ng/ml。

1.4.2不良反应 计算两组不良反应发生率，指标包括白细胞计数、中性粒细胞计数、肝功能、症状及体征(如皮疹、腹泻等)。

1.4.3生存分析 统计患者无进展生存期和总生存时间。其中，无进展生存期为患者第1次服用药物直至疾病的进展时间，总生存时间为患者第1次服用药物直至任何原因的死亡时间。

1.5统计学方法 采用 SPSS21.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组治疗效果比较 观察组RR率和DCR率分别为76.92%、92.31%(CR 8例、PR 15例、SD 8例、PD 7例)，均显著高于对照组(58.97%、79.48%；CR 19例、PR 11例、SD 6例、PD 3例；χ2=4.476、4.429，均P<0.05)。

2.2血清标志物分析 两组治疗前血清标志物CEA、SCC和CY-FRA21-1均无显著差异(P>0.05)；与治疗前相比，治疗后两组血清标志物CEA、SCC和CY-FRA21-1差异均有统计学意义(均P<0.05)；与对照组比较，治疗后观察组血清标志物CEA、SCC、CY-FRA21-1显著降低(P<0.05)。见表2。

2.3不良反应比较 观察组白细胞减少、中性粒细胞降低、肝功能损伤、腹泻和皮疹发生率与对照组比较均显著降低(P<0.05)，见表3。

表3 两组不良反应比较〔n(%)，n=39〕

2.4生存分析比较 观察组无进展生存期及总生存时间〔(22.03±6.08)个月、(29.27±5.56)个月〕均显著高于对照组〔(11.93±4.10)个月、(17.34±3.78)个月，t=2.041,P<0.05;t=3.641,P<0.05〕。

3 讨 论

肺癌发病率为11.6%，死亡率为18.4%〔3〕。大约85%的肺癌属于一组组织学亚型，统称为NSCLC。NSCLC起源于肺上皮细胞，其组织学类型呈现多样性，但以肺腺癌和肺鳞状细胞癌最为常见〔4〕。NSCLC最常见的遗传改变是受体酪氨酸激酶-表皮生长因子受体(EGFR-RTKs)、Kirsten大鼠肉瘤(KRAS)、肿瘤抑制因子p53和肝激酶(LK)B1的突变，间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合，C-ros原癌基因1酪氨酸激酶(ROS1)基因融合和间质上皮细胞转化因子(MET)扩增〔5,6〕。

激活EGFR突变，如外显子19缺失和外显子21上L858R，使大多数NSCLC肿瘤细胞对第一代EGFR-TKIs吉非替尼和埃罗替尼及第二代EGFR-TKIs阿法蒂尼和达康替尼敏感。在这些肿瘤患者中，50%的患者由于EGFR T790M突变而产生获得性耐药，在第三代EGFR-TKIs出现之前，这一直是人们关注的主要问题〔7～9〕。奥西替尼是全球首个批准上市的第三代EGFR-TKIs，它是第三代中枢神经系统激活的EGFR-TKIs，它有效且选择性地抑制EGFR突变和EGFR-T790M耐药突变〔10,11〕。对于在一线治疗期间或之后有疾病进展的T790M阳性NSCLC患者，奥西替尼是推荐的治疗方法〔12,13〕。美国食品和药物管理局最近批准奥西替尼用于EGFRm(外显子19缺失和外显子21上L858R)转移性NSCLC患者的一线治疗〔14〕。

因NSCLC被发现时大多处于晚期，患者以中老年患者为主，手术意义不大，患者的治疗主要依靠放化疗等内科治疗途径。常规化疗方案虽可起到一定的疗效，但不良反应大，患者的预后不理想，研究表明，奥西替尼的不良反应发生率低，且不良反应严重程度轻〔15〕。本研究初步说明奥西替尼靶向治疗NSCLC 临床疗效具有一定的优势。这与其他研究结论一致〔16,17〕。

NSCLC患者血清肿瘤标志物 CEA 水平升高，该指标的高低可反映肿瘤细胞的活性〔18〕。肺癌患者检测血清标志物SCC、CYFRA21-1与CEA对肺癌的诊断、鉴别具有一定的意义〔19〕。本研究结果说明奥西替尼治疗与化疗药培美曲塞+顺铂治疗均是有效的，但奥西替尼治疗达到的效果更佳。

综上，奥西替尼靶向治疗NSCLC临床治疗效果确切，延长生存期，不良反应小，并可明显抑制血清肿瘤标志物CEA、SCC和CYFRA21-1的产生。但是，本研究只比较了与常规化疗组的疗效与血清标志物，对1代、2代EGFR-TKIs的比较仍需临床数据支持，NSCLC靶向治疗与化疗方案还有待深入。