比伐芦定在老年PCI患者抗凝治疗中的有效性和安全性

聂谦 葛文君 谢文 张德来 张宏才 赵珏

(成都中医药大学附属医院心血管二科，四川 成都 610072)

比伐芦定可以用于所有经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的抗凝治疗，但并没有得到广泛的临床实践和认可〔1〕。现阶段国内外相关指南对比伐芦定的使用存在较严格的限制，但同时指南本身对于比伐芦定是否能在PCI中常规应用也面临较大争议。低分子肝素钠、肝素钠两种药物是临床常用、公认有效且获得指南推荐的抗凝药物，本研究拟分析比伐芦定在PCI治疗中的有效性及安全性。

1 资料和方法

1.1一般资料 选取2018年1月至2019年6月成都中医药大学附属医院心血管二科住院就诊并接受PCI治疗的408例患者，根据术中的抗凝治疗药物选择分为比伐芦定组154例，肝素钠组130例，低分子肝素钠组124例；3组根据一般临床特征和冠脉内介入情况，进一步划分为高龄(年龄>80岁)、性别(女性)、急性冠状动脉综合征(ACS)、非ACS亚组。纳入标准:(1)年龄≥60岁；(2)符合PCI适应证的稳定型心绞痛和ACS(包括不稳定型心绞痛、非ST-T段抬高型心肌梗死和ST-T段抬高型心肌梗死)；(3)患者家属知情且签署同意书。排除标准:(1)近期有重大手术、外伤、脑卒中等合并出血性疾病或凝血功能障碍、严重血小板减少等有出血倾向者; (2)严重肝肾功能不全者;(3)恶性肿瘤者;(4)难以控制的高血压(血压高于180/110 mmHg)者。本研究经医院医学伦理委员会审批通过，3组年龄、性别、吸烟、体重，合并高血压、糖尿病、ACS、非ACS病变无统计学差异(P>0.05)，见表1。

1.2方法 比伐芦定组给予注射用比伐芦定(江苏豪森药业股份有限公司，生产批号国药准字H20140057，规格0.25 g/支)，进行PCI前静脉推注0.75 mg/kg 作为负荷剂量，然后立即静脉输注1.75 mg/(kg·h)至手术结束后4 h停药，所有患者停药后不予以其他任何抗凝治疗。肝素钠组给予肝素钠注射液(天津生物化学制药有限公司，生产批号国药准字H12020505，规格12 500 U/支)，进行PCI前静脉推注80～100 U/kg作为负荷量，若手术时间超过1 h，则追加1 000 U/h；非ACS患者术后不予其他抗凝治疗；ACS患者术后给予低分子肝素钠注射液(齐鲁制药有限公司，生产批号国药准字H20030429，规格0.4 ml∶5 000 IU×5支/盒)80 AxaIU/kg 皮下注射，每12 h一次，连续3 d。低分子肝素钠组给予低分子肝素钠注射液(赛诺菲(中国)投资有限公司，生产批号国药准字H20100484，规格0.6 ml∶6 000 AxaIU)，100 AxaIU/kg负荷剂量或100 AxaIU/kg 皮下注射，每12 h一次；非ACS患者术后不予其他抗凝治疗；ACS患者术后给予低分子肝素钠注射液80 AxaIU/kg皮下注射，每12 h一次，连续3 d。所有患者未予常规监测活化凝血时间(ACT)；若发生栓塞事件后，则立即检测ACT，若ACT<225 s，则追加或调整相关抗凝药物用量，直到复查ACT>225 s。3组均配合相同抗血小板用药方案：ACS患者选择替格瑞洛(深圳信立泰药业股份有限公司，生产批号国药准字H20183320，规格90 mg/片)180 mg及阿司匹林(德国拜耳公司，生产批号国药准字J20130078，规格100 mg/片)300 mg负荷量进行嚼服，后续使用替格瑞洛(深圳信立泰药业股份有限公司，生产批号国药准字H20183320，规格90 mg/片)90 mg进行口服，每日2次联合阿司匹林100 mg口服。 每日1次，若患者发生呼吸困难，停用替格瑞洛，换用氯吡格雷(深圳信立泰药业股份有限公司，生产批号国药准字H20000542，规格25 mg/片)75 mg进行口服，每日1次，用药疗程至少1年；非ACS患者选择氯吡格雷600 mg及阿司匹林300 mg负荷量嚼服，后续氯吡格雷75 mg 口服每日1次联合阿司匹林100 mg口服每日1次，用药疗程至少1年。

1.3观察指标 有效：冠状动脉造影靶病变残余狭窄<10%且术后24 h至30 d没有主要心血管不良事件(如靶血管重建、再发心肌梗死、非致死性脑血管意外、全因死亡情况等)发生；无效：靶病变残余狭窄>10%且术后24 h至30 d内发生主要心血管不良事件。

1.4安全性评价指标 栓塞事件：(1)体内栓塞：发生于患者，如冠状动脉系统、外周动脉系统、脑梗死等围术期新发的血栓形成；(2)体外栓塞：发生于器械，如造影导管、止血阀、球囊或导丝的血栓形成等；出血事件：按照BARC出血定义，其中0型为无出血，1～2型为轻度出血，3～5型为严重出血(包括致死性出血)〔1〕；其他不良反应发生情况：血小板降低、胃肠道反应、肝肾功能异常和皮疹。

1.5统计学分析 采用SPSS22.0软件进行t检验、采用χ2检验及SNK-Q检验。

2 结 果

2.13组一般介入资料比较 3组穿刺途径、病变血管、植入支架直径、植入支架的总长度和介入治疗时间，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.23组抗凝治疗整体有效率比较 比伐芦定组、低分子肝素钠组、肝素钠组治疗有效率〔93.51%(144/154)、93.55%(116/124)、90.00%(117/130)〕差异无统计学意义(χ2=0.321，P=0.749)。

2.3不同亚组治疗有效率比较 女性亚组中，比伐芦定组、低分子肝素钠组和肝素钠组有效率比较有统计学差异(P<0.05)；在ACS亚组中，比伐芦定组、低分子肝素钠组和肝素钠组有效率有统计学差异(P<0.05)，见表3。

表3 不同亚组有效率情况〔%(n/N)〕

2.43组整体安全性对比 3组总体栓塞、出血发生情况均无统计学差异(P>0.05)。比伐芦定组、低分子肝素钠组和肝素钠组体外栓塞事件发生率差异有统计学意义(P<0.05)，比伐芦定组发生率高于低分子肝素钠组和肝素钠组，有统计学差异(P<0.05)；但BARC 3～5级出血发生率，比伐芦定组低于低分子肝素钠组和肝素钠组，有统计学差异(P<0.05)，见表4。

表4 3组整体栓塞及出血事件对比〔n(%)〕

2.5不同亚组中栓塞事件发生率情况 在女性、高龄、ACS亚组中，比伐芦定组、低分子肝素钠组和肝素钠组栓塞事件发生率无统计学意义(P>0.05)；在非ACS亚组中，比伐芦定组栓塞事件发生率显著高于低分子肝素钠组和肝素钠组(P<0.05)；其中在非ACS亚组内，比伐芦定组、低分子肝素钠组和肝素钠组患者体内血栓事件对比无统计学差异(P>0.05)，但在体外栓塞事件发生率方面，比伐芦定组高于低分子肝素和肝素组，有统计学差异(P<0.05)。见表5、表6。

表5 全部亚组中栓塞事件发生率情况〔%(n/N)〕

表6 非ACS亚组内栓塞事件发生率情况〔%(n/N)〕

2.6比伐芦定、低分子肝素钠和肝素钠应用在不同亚组中出血事件发生情况 在女性、非ACS亚组中，比伐芦定组、低分子肝素钠组和肝素钠组出血事件发生率对比无统计学意义(P>0.05)，在高龄、ACS亚组中，比伐芦定组出血事件发生率低于低分子肝素钠组和肝素钠组，差异有统计学意义(P<0.05)；在高龄亚组中，BARC 1～2级出血，比伐芦定组发生率低于低分子肝素钠组和肝素钠组，差异有统计学意义(P<0.05)，而BARC 3～5级出血，比伐芦定组、低分子肝素钠组和肝素钠组对比无统计学差异(P>0.05)；在ACS亚组中，BARC 3～5级出血，比伐芦定组发生率低于低分子肝素钠组及肝素钠组，差异有统计学意义(P<0.05)，而BARC 1～2级出血，3组无统计学差异(P>0.05)，见表7、表8。

表7 全部亚组中出血事件发生率〔%(n/N)〕

表8 高龄、ACS亚组中出血事件对比〔%(n/N)〕

2.7其他不良事件比较 3种药物的临床不良反应发生情况见表9。

表9 其他不良事件情况对比(n)

3 讨 论

在冠心病患者围术期抗凝治疗中，如何在抗血栓获益和降低出血风险之间取得平衡，一直以来是临床研究的重点。比伐芦定作为一种新型凝血酶抑制剂，通过抑制凝血酶而发挥抗凝作用，起效迅速，是凝血酶直接、特异、可逆性的抑制剂，发挥作用后脱离分解，很快失效，与肝素相比，不激活血小板，其导致的大出血风险降低〔2〕，因此，比伐芦定具有良好的应用前景。但近年来，临床上比伐芦定推荐级别逐渐减低，2018年ESC将其在非ST段抬高型ACS和STEMI的推荐中从Ⅰ级降到Ⅱa级〔3〕；因此，比伐芦定几乎未在临床广泛开展应用，缺乏确切的应用依据，这可能在一定程度限制了冠心病患者的获益。本研究没有对所选药物进行抗凝治疗后的ACT进行对比观察，一方面是因为所选择药物在临床应用多年，已经证实能取得良好抗凝效果；另一方面，在实际临床操作中，笔者了解到绝大多数介入中心，亦未常规监测凝血功能等相关数据。因此，本研究一定程度反映了真实临床实践中冠脉围术期抗凝的做法。

在冠心病介入治疗的有效率方面，比伐芦定与低分子肝素钠、肝素钠的使用同样有效。在栓塞事件和出血事件整体发生率方面，比伐芦定与低分子肝素钠、肝素钠没有明显差异。但在严重出血事件方面，比伐芦定发生率明显更低；同时，本研究结论也与多项临床研究的结论相吻合，如HAS研究、REPLACE系列研究、BRIGHT研究、ISAR-REACT系列研究〔4～7〕，均表明比伐芦定可以有效预防缺血事件的发生并降低PCI围术期的出血风险。为进一步了解比伐芦定在临床实践中的应用价值，将研究对象根据不同的临床特征进行了亚组划分和对比观察。其中在对非ACS组抗凝有效率的对比中发现，比伐芦定和低分子肝素钠、肝素钠有效率和出血发生率没有明显差异，但在非ACS组治疗中，比伐卢定的栓塞风险高于低分子肝素钠和肝素钠，栓塞事件发生率的增高并没有影响介入治疗的有效率。在临床实践中，“高龄”和“女性”这两个临床特征，分别作为独立的危险因素进行预测，他们既是栓塞高风险的人群，也是出血高风险的人群，需要慎重处理。根据中国健康老年人标准(2013)，高龄设定为年龄≥80岁。研究指出，女性患者的出血风险是男性的3倍以上〔8,9〕。本研究对女性、高龄患者分组进行对比，结果显示，女性和高龄患者中，在有效率方面，比伐芦定和低分子肝素钠之间同样有效，均优于肝素钠；在栓塞事件方面，三者没有区别；在出血发生情况方面，高龄患者中比伐芦定的使用效果优于低分子肝素钠和肝素钠，低分子肝素钠和肝素钠之间没有明显区别。具体分析出血情况时，可以看出在高龄亚组中比伐芦定的优势体现在BARC 1～2分的轻微出血中；在ACS亚组中，比伐芦定的优势体现在BARC 3～5分的严重出血中，在非比伐芦定组中共发生了4例致命性的颅内出血，造成了严重的临床后果。因此认为ACS亚组中BARC 3～5分出血发生差异的可能性与患者接受强化抗血小板聚集、基础状况差、临床并发症复杂等因素相关，导致了严重出血。因此在BARC 1～5分不同程度的出血状况方面，均得到了与比伐芦定药理学特点相符合的减少出血风险的获益〔10〕。比伐芦定、低分子肝素钠和肝素钠的其他不良反应发生情况没有区别。

综上，比伐芦定在所有PCI术中的抗凝疗效与低分子肝素钠、肝素钠相当，能满足所有PCI围术期的抗凝要求，且比伐芦定能减少高龄和ACS患者的出血风险，因此对比伐芦定的选择应该主要根据患者个体因素，如病情、年龄和性别，同时也需要结合手术种类、术者能力和用药经验进行综合考虑。