窄谱中波紫外线联合卡泊三醇软膏治疗寻常型银屑病的疗效及安全性的Meta分析▲

邓涵杰 王起成 周玉媛 汤 玉 毛文倩 梁 婷 周 萌

(1 广西中医药大学附属瑞康医院皮肤性病科，南宁市 530011，电子邮箱：2602856194@qq.com；2 广西皮肤病防治研究所中西医结合科，南宁市 530007)

银屑病是主要由免疫介导的多基因遗传性的慢性炎症性皮肤病[1]。目前银屑病的全球发病率为1%～3%，以寻常型银屑病最为常见[2]。寻常型银屑病的主要特征为浸润性红斑，表面覆有多层银白色鳞屑，刮去鳞屑可见半透明薄膜和点状出血，同时可伴有不同程度的瘙痒，具有病程长、难治愈、易复发等特点，皮损出现在身体暴露部位时还具有一定损容性，严重影响患者的身心健康。311 nm的窄谱中波紫外线(narrow-band ultraviolet B，NB-UVB)光疗是当前治疗银屑病最有效的一线治疗手段[3-4]。卡泊三醇是维生素D3衍生物，其能抑制皮肤角质形成及细胞增殖，并诱导细胞的正常分化，是临床上常用于治疗轻中度银屑病且效果确切的外用药物之一[5-7]。目前，国内外研究表明，NB-UVB联合卡泊三醇软膏治疗寻常型银屑病具有疗效佳、照射总剂量低等优势[8-26]；也有部分研究显示，与单一NB-UVB光疗相比，NB-UVB联合卡泊三醇软膏治疗仅在早期有明显疗效优势，对于长期疗效没有太大影响[27-28]，或仅仅只是降低紫外线的照射剂量，总体疗效并无差异[29-30]。本研究通过对已发表的NB-UVB联合卡泊三醇软膏治疗寻常型银屑病的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)进行系统评价，旨在为临床治疗银屑病提供循证医学参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索PubMed、Embase、Cochrane Library、知网、维普、万方和中国生物医学文献数据库等数据库，搜集关于NB-UVB联合卡泊三醇软膏治疗寻常型银屑病的临床RCT。英文检索词为NB-UVB、narrow-band ultraviolet B、calcipotriol ointment、calcipotriol、psoriasis、psoriasis vulgaris、randomized controlled trial、clinical observation；中文检索词为窄谱中波紫外线、NB-UVB、卡泊三醇软膏、银屑病、寻常型银屑病、随机对照试验、临床观察。检索采取主题词与自由词相结合的方式，检索时间均为各数据库建库至2019年10月。

1.2 文献纳入标准 (1)研究类型：国内外公开发表的临床RCT；限定语种为中文或英文。(2)研究对象：年龄≥18岁，经病理或临床确诊为寻常型银屑病的患者，符合《中国临床皮肤病学》[2]或《欧洲寻常型银屑病系统性治疗指南》[31]中有关寻常型银屑病的诊断标准[2]。(3)干预措施：试验组采用NB-UVB联合卡泊三醇软膏治疗，对照组采用单纯NB-UVB治疗或NB-UVB治疗联合安慰剂软膏，两组均未给予其他治疗手段。(4)结局指标：① 总有效率；② 痊愈率；③ 银屑病面积与严重程度指数(Psoriasis Area and Severity Index，PASI)；④ 皮肤病生活质量指数(Dermatology Life Quality Index,DLQI)；⑤ 不良反应发生率,主要是NB-UVB照射引起的皮肤损伤和卡泊三醇软膏的皮肤刺激症状。疗效判定标准：疗效指数=(治疗前PASI-治疗后PASI)/治疗前PASI×100%。痊愈指皮损全部消退，留下轻微色素沉着，疗效指数≥90%；显效指皮损显著改善，60%≤疗效指数<90%；有效指皮损有所缓解，30%≤疗效指数<60%；无效指皮损无明显缓解，疗效指数<30%。痊愈率=痊愈例数/总例数×100%，总有效率=(痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%，不良反应发生率=不良反应例数/总例数×100%。

1.3 文献排除标准 结局指标不全或无法提取有效结局指标的文献；病例报告、综述、会议报告、重复发表或数据重复的文献。

1.4 资料提取 由两名研究者进行数据提取，提取后进行交叉核对，如遇分歧则请第3名研究者裁定。提取的文献资料主要包括第一作者、发表年份以及患者性别、例数、年龄、干预措施、疗程及结局指标等。

1.5 质量评价 根据Cochrane系统评价员手册5.1.0提供的偏倚风险评估工具[32]对纳入的研究进行质量评价，具体包括:随机序列的产生；是否采用盲法(包括对研究者和参与者实施盲法、对研究结果的盲法评价)；是否实施分配隐藏；结局数据是否完整；是否选择性报告研究结果；是否存在其他偏倚来源。

1.6 统计学分析 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用比值比(odds ratio，OR)及95%CI表示；计量资料采用标准化均数差(standard mean difference，SMD)或加权均数差(weighted mean difference，WMD)及95%CI表示。采用χ2检验和I2值检验各研究间的统计学异质性：若P>0.10,I2<50%，则表示各研究间异质性差异无统计学意义,采用固定效应模型进行分析；反之，则表示各研究间异质性差异有统计学意义,采用随机效应模型进行分析，并对其异质性的可能来源进行分析。采用逐篇剔除法进行敏感性分析。采用漏斗图进行发表偏倚分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献筛选结果及文献基本特征 初检共搜集到155篇相关文献，其中中文文献107篇，英文文献48篇，通过去除重复文献、阅读标题和摘要后排除不符合纳入标准的文献111篇，进一步阅读全文后剔除文献25篇，最终纳入19篇文献，其中中文文献16篇[10-24,27]，英文文献3篇[25-26,28]。纳入文献的基本信息见表1。

表1 纳入文献的基本信息

2.2 质量评价 19项研究中，6项研究[13,19,20,23，27-28]描述采用了随机数字表法，其余13项研究仅描述采用了随机方法；3项研究[10,27-28]描述为双盲，2项研究[27-28]描述了分配隐藏方法；其余文献均不清楚是否为选择性报道研究结果及其他偏倚来源。纳入研究的总体质量偏低。见图1～2。

图1 偏倚风险条形图

图2 偏倚风险图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率：共18项研究[10-26,27]报告了总有效率。各研究间异质性差异无统计学意义(P=0.66，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组患者总有效率高于对照组(OR=3.04，95%CI：2.18～4.25；P<0.001)。见图3。

图3 两组患者总有效率的Meta分析森林图

以疗程为分组变量(≤4周、5～≤8周、>8周)进行亚组分析。结果显示，疗程≤4周，两组总有效率差异无统计学意义(P>0.05)；疗程5～≤8周、>8周时，实验组患者的总有效率均高于对照组(均P<0.05)。见图4。

图4 总有效率的亚组分析森林图

2.3.2 痊愈率：17项研究[10-19,21-26,27]报告了痊愈率。各研究间异质性差异无统计学意义(P=0.91，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组患者痊愈率高于对照组(OR=2.03，95%CI：1.62～2.56；P<0.001)。见图5。

图5 两组患者痊愈率的Meta分析森林图

2.3.3 PASI：11项研究[12-13,15,17-20,22,24-25，27]报告了PASI。各研究间异质性差异有统计学意义(P<0.001，I2=77%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组患者的PASI低于对照组(SMD=-1.22，95%CI：-1.50～-0.93；P<0.001)。见图6。

图6 两组患者PASI的Meta分析森林图

以疗程为分组变量(≤4周、5～≤8周、>8周)进行亚组分析。结果显示，疗程≤4、4～≤8周、>8周时，试验组患者的PASI均低于对照组(均P<0.05)。见图7。

图7 PASI的亚组分析森林图

2.3.4 DLQI：2项研究[19,23]报告了DLQI。各研究间异质性差异无统计学意义(P=0.32，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组患者的DLQI低于对照组(SMD=-1.86，95%CI：-2.16～-1.56；P<0.001)。见图8。

图8 两组患者DLQI的Meta分析森林图

2.3.5 不良反应发生率：15项研究[10,12-13,15-23,26，27-28]报告了不良反应的发生情况。各研究间异质性差异无统计学意义(P=0.38，I2=6%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，两组患者不良反应发生率差异无统计学意义(OR=1.41，95%CI：0.98～2.03；P=0.06)。见图9。

图9 两组患者不良反应发生率的Meta分析森林图

2.4 敏感性分析 以总有效率为疗效指标进行敏感性分析，将各篇文献依次剔除，分别计算其异质性和效应量。结果显示，每篇文献逐一被剔除后对最终结果均无明显影响；通过更改效应模型其结果依旧相同。这提示总有效率的Meta分析结果稳定性较好，试验组治疗寻常型银屑病的疗效优于对照组的结论较为可靠。

以不良反应发生率为安全性指标进行敏感性分析，将各篇文献依次剔除，分别计算其异质性和效应量。结果显示，在剔除最大权重的研究[19]后，试验组不良反应发生率明显高于对照组(OR=1.63，95%CI：1.10～2.43；P=0.02)；改为随机效应模型后，结果显示两组不良反应发生率无明显差异(OR=1.56，95%CI：1.03～2.36；P=0.05)。这提示不良反应发生率的Meta分析结果稳定性不高，易受大样本研究[19]的影响。故两组的不良反应情况尚需更多大样本的RCT加以验证。

2.5 发表偏倚 各散点均分布在漏斗图范围内，左右相对对称，提示本研究发表偏倚影响较小，Meta分析结果相对稳定。见图10。

图10 两组痊愈率的漏斗图

3 讨 论

银屑病又称为“牛皮癣”，是临床上常见的慢性复发性炎症性皮肤疾病，其确切病因尚未明确。近年来，随着对该病研究的深入，越来越多的证据表明T淋巴细胞介导的免疫反应与银屑病发病有密切关系[33]。NB-UVB治疗银屑病的主要机制是抑制皮损中活性T淋巴细胞的浸润，从而减轻炎症，并引导角质形成细胞的凋亡，同时调节白细胞介素23/Th17轴以影响细胞因子等[34]。相较传统的光化学疗法和宽谱中波紫外线疗法，NB-UVB可更好深入皮肤而获得更理想的治疗效果，并可避免光敏剂所致的光敏性和光毒性反应，同时照射所致的红斑、水疱、瘙痒等不良反应较少，潜在致癌性也较低[35-36]。卡泊三醇是维生素D3类衍生物，能有效诱导表皮细胞分化，抑制角质形成细胞增殖和炎症因子的聚集，并具有广泛的免疫调节作用[36-37]。研究证实，卡泊三醇软膏单药治疗银屑病效果良好[7，39]。

本研究结果显示，试验组的总有效率和痊愈率均高于对照组，PASI和DLQI均低于对照组(均P<0.05)，这提示NB-UVB联合卡泊三醇软膏治疗寻常型银屑病的疗效优于单独照射NB-UVB或NB-UVB联合安慰剂软膏。本研究以疗程为分层因素对总有效率和PASI进行亚组分析，结果显示，无论采用何种疗程，试验组的PASI均低于对照组(均P<0.05)，这提示不同疗程的NB-UVB联合卡泊三醇软膏治疗方案均能明显改善患者皮损情况，降低PASI；但是在治疗早期(疗程≤4周)时两组间的总有效率无明显差异，这可能是与照射NB-UVB在治疗早期能明显改善皮损、降低PASI，从而获得显著疗效，甚至能掩盖卡泊三醇的作用有关；而在治疗中晚期(5～≤8周，>8周)时，试验组的有效率高于对照组(P<0.05)，这说明随着治疗时间的延长，卡泊三醇与NB-UVB的联合疗效逐渐突显。在安全性方面，两组患者不良反应发生率相当(P>0.05)，提示NB-UVB联合卡泊三醇软膏治疗寻常型银屑病的安全性较好。敏感性分析结果显示，两者联合治疗的有效性证据稳定，但安全性证据不确切，故针对安全性所得的结论仍需进一步的大样本研究以验证。在分析PASI指标时各研究间存在异质性，为了寻找异质性来源，本研究以疗程为因素进行亚组分析后发现，各亚组仍均存在中度异质性，表明疗程可能不是异质性的关键来源，推测可能与基线PASI、病程、样本量大小等因素有关。

本次Meta分析也存在一定局限性：首先纳入的研究普遍质量不高，仅有6篇文献描述为采用随机数字表法进行分组，其余仅描述为随机，绝大多数研究都没有说明是否采用盲法和分配隐藏；大部分研究为单中心研究。其次，限于纳入研究几乎没有对紫外线的单次最大照射剂量、累积剂量以及总照射次数进行描述，故本研究没有对相关指标进行分析；所纳入研究疾病仅为寻常型银屑病，没有根据皮损体表面积、医师主观评价指数等指标对疾病严重程度进行分级，这也可能是PASI出现异质性的原因之一。最后，本研究仅纳入公开发表的中英文文献，没有检索其他语种的相关文献和未发表的灰色文献，因此，可能存在一定的发表偏倚。总的来说，本研究结论尚需高质量、大样本、多中心的RCT进一步验证。

综上所述，NB-UVB照射联合外用卡泊三醇软膏在治疗寻常型银屑病患者的疗效方面优于单纯NB-UVB照射或NB-UVB照射联合外用安慰剂软膏，且安全性与单纯NB-UVB照射或NB-UVB照射联合外用安慰剂软膏相当。