长期使用低剂量吸入性糖皮质激素对轻度哮喘患儿身高与肺功能的影响▲

徐聪聪 金 蓉 管仁政 林荣军

(1 青岛大学第一临床医学院，山东省青岛市 277600，电子邮箱：lnx_xcc@126.com；2 山东省莒南县人民医院儿科，临沂市 276600；3 青岛大学附属医院综合儿科，山东省青岛市 266000)

哮喘是儿童最常见的慢性呼吸道疾病,其特征是呼吸道阻塞和气道高反应性。吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids，ICS)是国内外指南[1-2]推荐的首选治疗药物，其不仅可缓解主要哮喘症状，还有助于改善哮喘患儿的肺功能和生活质量。然而，儿童处于生长发育的关键时期，ICS是否影响儿童的生长速度和身高目前仍无定论。儿童的生长发育受遗传、环境等多种因素的综合影响，药物这一影响因素亦备受患儿父母关注。本研究旨在探讨青春前期哮喘患儿长期使用低剂量ICS对身高的影响及对肺功能的改善作用，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2017年6月至2018年1月在青岛大学附属医院小儿哮喘专科门诊就诊且确诊为轻度支气管哮喘的100例患儿(哮喘组)，其中男童50例、女童50例，年龄6～13(8.06±1.89)岁，病程3个月至5年[2.26(0.25，5.00)年]。纳入标准：符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》[2]中的诊断及分度标准；首次确诊为支气管哮喘的患儿，或既往诊断为支气管哮喘，但院外未正规治疗(仅发作时使用ICS)而平日病情控制不佳的患儿；患儿入组前身高评估符合正常身高标准。选取同期在我院儿童保健门诊体检的80例健康儿童(对照组)，其中男童40例、女童40例，年龄6～13(8.00±1.87)岁。所有儿童及其家属均愿意配合免费检测肺功能。两组儿童既往4周内无口服、ICS治疗史，4周前无长期使用ICS史，无影响骨代谢药物服用史,未参加高强度体育锻炼。两组均排除进入青春发育期、有心理及情感障碍、有代谢系统、肝、肾等慢性疾病、合并对骨骼有影响的疾病以及父母身高异常的儿童。两组儿童的性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)。两组儿童的法定监护人均签订知情同意书。本研究经青岛大学附属医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 遵循《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》[2]中的阶梯方式给予哮喘组患儿低剂量ICS治疗，均由专业医生或护士指导患儿正确吸入，雾化吸入后漱口，注意有无不良反应。根据患儿既往曾用药情况、对两种药物接受度以及医院药库供货情况，给予沙美特罗/替卡松干粉剂或布地奈德/福莫特罗干粉剂治疗。其中沙美特罗/替卡松干粉剂(商品名：舒利迭，葛兰素史克生产，批号：A94E，每吸含氟替卡松100 μg，沙美特罗50 μg，60吸/支)治疗初始剂量为1吸/次，2次/d；布地奈德/福莫特罗干粉剂(商品名：信必可都保，阿斯利康生产，批号：LALK，每吸含布地奈德80 μg，福莫特罗4.5 μg，60 吸/支)治疗初始剂量为1吸/次，2次/d。之后依据门诊定期复诊情况调整用药计划，即患儿哮喘症状明显缓解6个月及以上，降低ICS剂量25%～50%；如治疗期间出现病情不缓解，积极寻找病因，如为感染因素、过敏因素引起，则在治疗哮喘的同时给予病因治疗。治疗期间若有急性发作，改为特布他林1 mL、布地奈德1 mL、异丙托溴铵1 mL联合雾化1周，每日2次，症状控制后按之前方案继续治疗。如患儿哮喘症状明显缓解6个月及以上，且肺功能稳定6个月以上，即可考虑停药。

1.3 观察指标

1.3.1 身高测量：哮喘组儿童在治疗前以及治疗后6个月、1年、2年，对照组儿童在入组时以及入组后6个月、1年、2年，接受身高测量，两组均无失访儿童。受试者脱鞋脱帽，背靠立柱，足后跟、臀部、双肩同立柱接触，立正，平视，双手下垂，足跟靠拢，脚尖呈45°角。测量采用同一仪器(泰安市康宇医疗器械有限公司，型号：HL-D)，专人操作。待显示屏上的数值稳定后，记录身高、生长率的数值。身高值以厘米(cm)为单位，精确到小数点后1位。

1.3.2 肺功能测定：哮喘患儿在治疗前、治疗6个月、1年、2年后,对照组儿童于入组体检时，通过肺功能检测仪(德国耶格公司，型号：MasterScreen)进行肺功能测定。观察指标主要包括1秒用力呼气量(forced expiratory volume in one second,FEV1)和FEV1/用力肺活量(forced vital capacity,FVC)的比值。

1.3.3 不良反应：观察哮喘组患儿治疗期间的不良反应发生情况，包括头痛、头晕、心动过速、肌肉震撼、声音嘶哑、口腔念珠菌感染等。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示,组间比较用两独立样本t检验或t′检验，重复测量资料的比较采用重复测量方差分析。以P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组儿童的身高和身高增长速率的比较 两组儿童的身高均有随时间延长而增高的趋势(F时间=346 1.274，P时间<0.001),但两组间身高差异无统计学意义(F组间=1.218，P组间=0.272)，组间与时间的交互作用亦无统计学意义(F交互=2.064,P交互=0.108)，见表1。两组的1年和2年身高增长速率差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

表1 不同时间点两组儿童身高的比较(x±s,cm)

表2 两组儿童身高增长速率的比较(x±s，cm/年)

2.2 两组儿童入组时/治疗前肺功能的比较以及哮喘组患儿治疗前后肺功能的变化 与对照组儿童比较，哮喘组患儿入组时/治疗前的FEV1、FEV1/FVC均降低(P<0.05)，见表3；哮喘组患儿的FEV1、FEV1/FVC均有随治疗时间延长而升高的趋势(F时间=38.120，P时间<0.001；F时间=84.163，P时间<0.001)，见表4。

表3 两组儿童入组时/治疗前肺功能的比较(x±s)

表4 哮喘组患儿治疗前后肺功能的变化(x±s)

2.3 哮喘组不良反应发生情况 所有患儿在治疗期间均未出现头痛、头晕、心动过速、肌肉震颤、声音嘶哑及口腔念珠菌感染等不良反应。

3 讨 论

哮喘的治疗药物可分为控制药物和缓解药物。ICS作为目前支气管哮喘的首选抗炎控制药物[2-4]，是通过吸入的方式直接对气管和肺产生作用。经吸入装置后，大部分ICS停留于口咽部，仅有小部分沉积于肺内。其中沉积在口咽部的药物经吞咽进入胃肠道从而被吸收，经肝脏首过代谢后进入血循环，故ICS潜在的全身不良反应取决于由消化道及肺组织吸收入血的药物总量。本研究使用的治疗药物沙美特罗和布地奈德的肝脏首过代谢率分别为99%、90%，故人体吸收少，安全性高。《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》[2]推荐 ICS 作为哮喘治疗一线药物，而本研究未完全按照该诊疗指南方案进行治疗，选择的两种治疗药物均为混合制剂，均含有吸入型长效β2受体激动剂(long-acting beta-agonists,LABA)，且在临床缓解期仍继续用药。而LABA作为支气管哮喘治疗的缓解药物，与ICS联合应用具有协调抗炎和平喘作用，在高危患者中，减少了需要口服ICS的机会及急性发作的可能。本研究中的LABA分别为沙美特罗和福莫特罗，两者都可用于学龄期儿童持续哮喘的控制治疗和运动性哮喘的预防[5]。本研究中，100例轻度哮喘患儿治疗前的通气功能存在异常，治疗后FEV1、FEV1/FVC均随治疗时间延长而升高，提示采用低剂量的ICS联合LABA规律治疗可以改善轻度哮喘患儿的肺功能，且治疗期间未出现不良反应。总之，ICS联合LABA治疗儿童哮喘的疗效好，安全性高。

然而，长期每日规律使用ICS对哮喘患儿身高增长是否有影响仍存在争议。目前认为，哮喘患儿使用ICS进行治疗是相对安全的，这与使用的药物种类、剂量和吸入方法有关[6-7]。国内外大多数研究都表明，ICS对哮喘患儿身高的影响可能与使用剂量有关，对于轻度至中度持续哮喘患儿，ICS对生长的抑制作用与剂量和治疗疗程呈依赖性[8]，使用低剂量或中等剂量的ICS治疗不会影响儿童的身高增长。近期一项回顾性研究表明，严重和(或)不受控制的哮喘会暂时损害患儿的生长，定期使用ICS可能会导致哮喘儿童的身高增长幅度下降，但ICS在控制哮喘方面的益处超过了对生长的潜在不利影响，建议使用最低有效剂量的ICS[9]。贾宵宵等[6]通过汇总相关文献发现，长期使用ICS可能会暂时轻度地减缓身高增长速度，但ICS对身高的抑制并没有累积作用，这种抑制一般仅在治疗的最初两年内出现，之后患儿的生长速度将恢复正常，且仅轻微地影响最终身高。本研究以6～13岁儿童为研究对象，探讨低剂量ICS治疗2年对青春前期哮喘患儿身高的影响，结果显示轻度哮喘患儿的身高随着治疗时间的延长而增加，且使用ICS治疗后6个月、1年、2年的身高以及每年的身高增长率与正常健康儿童相比，差异均无统计学差异(均P>0.05)。这提示低剂量ICS治疗对青春前期轻度哮喘患儿的身高无显著影响。De Leonibus 等[8]研究发现，在青春期前长期使用低剂量或中剂量ICS治疗的哮喘儿童和健康儿童的身高没有明显的差异。Hatziagorou等[10]也发现长期使用低或中剂量ICS治疗与哮喘患儿的青春期前身高增长速率降低无关，这与Wardenier等[11]的研究结果一致，都表明按照相关指南推荐的使用剂量没有显著的生长抑制。国内学者也发现，长期给予小剂量持续性ICS治疗对哮喘患儿的身高、体重无显著影响[12-15]，身高的增长速率亦未受明显抑制[16]。上述研究结果均与本研究结果相似。《2017 全球战略哮喘的管理与预防》指出，长期低剂量使用ICS对儿童生长发育和骨骼代谢无显著影响[17]。近期，中华医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组也调查了长期低剂量使用ICS治疗对中国轻中度哮喘儿童身高的影响，结果显示长期低剂量ICS治疗(<5年)对轻中度哮喘患儿的身高无显著性影响[18]，为哮喘规范治疗提供了依据。

综上所述，长期采用低剂量ICS治疗对青春前期轻度哮喘患儿的身高增长无显著影响，且能有效地改善患儿的肺功能。虽然本研究结果与国内外大多数研究结果相似，但本研究样本量较小，且为单中心研究，其结论仍有待今后大样本、多中心的研究来验证。