靶向药物治疗肺癌脑转移的效果

李璇　　张国平　　潘汉成

[摘要] 目的 探討靶向药物治疗肺癌脑转移的效果。 方法 将2015年1月至2019年1月在我院肿瘤科治疗的84例EGFR基因突变的肺癌脑转移患者随机分为两组，对照组使用全脑放疗治疗，在此基础上，观察组联合靶向药物吉非替尼治疗，比较两组的近期疗效、不良反应、生存情况、血清因子水平变化。 结果 观察组总体及脑转移灶的治疗有效率、疾病控制率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组骨髓抑制、消化道反应发生率低于对照组，而皮疹脱屑发生率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），两组放射性颅内高压、肝功能损伤不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组无疾病进展生存期、总生存期明显长于对照组，1年生存率高于对照组，而远处转移率、局部复发率明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组治疗后MMP-2、MMP-9水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 靶向药物治疗肺癌脑转移的近期效果良好，能增强放疗敏感性，提升杀灭肿瘤效果，从而延长生存时间，抑制肿瘤的复发及转移，且不增加不良反应，具有积极的临床意义。

[关键词] 肺癌脑转移;靶向药物;吉非替尼;生存时间;不良反应

[中图分类号] R734.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）12-0095-04

Effect of targeted drugs on brain metastasis of lung cancer

LI Xuan   ZHANG Guoping   PAN Hancheng

Department of Oncology， the Third People′s Hospital of Jiujiang City in Jiangxi Province， Jiujiang   332000， China

[Abstract] Objective To explore the effect of targeted drugs on brain metastasis of lung cancer. Methods From January 2015 to January 2019， 84 patients with brain metastasis of lung cancer with EGFR gene mutation were randomly divided into two groups. The control group was treated with whole brain radiotherapy. On this basis， the observation group was treated with gefitinib. The short-term curative effect， adverse reactions， survival conditions and changes of serum factors were compared between the two groups. Results The effective rate and the disease control rate in the observation group were significantly higher than those in the control group，with significant difference（P<0.05）. The incidences of bone marrow suppression and digestive tract reaction in the observation group were lower than those in the control group， but the incidences of skin rash and desquamation were higher than those in the control group，with significant difference（P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions such as radiation intracranial hypertension and liver function injury between the two groups （P>0.05）. The disease-free survival time， overall survival time and 1-year survival rate in the observation group were significantly longer than those in the control group， while the distant metastasis rate and local recurrence rate in the observation group were significantly lower than those in the control group，with significant difference（P<0.05）. The levels of MMP-2 and MMP-9 in the observation group were significantly lower than those in the control group after treatment，with significant difference（P<0.05）. Conclusion Targeted drugs have a good short-term effect in the treatment of brain metastasis of lung cancer， which can enhance the sensitivity of radiotherapy and enhance the effect of killing tumor， thus prolonging the survival time and inhibiting the recurrence and metastasis of tumor， without increasing adverse reactions. Thus， it has positive clinical significance.

[Key words] Brain metastasis of lung cancer; Targeted drugs; Gefitinib; Survival time; Adverse reaction

肺癌是临床发病率最高的恶性肿瘤，20%～50%的肺癌患者会发生脑转移，约10%的患者在Ⅰ～Ⅱ期即发生脑转移，Ⅲ期伴局部转移的患者接受放化疗后仍有20%的患者首先出现脑转移[1]。肺癌脑转移提示预后不佳，若未得到有效治疗，大多患者的生存时间不足1个月。但肺癌脑转移的治疗困难，可供选择的治疗方法有限。大多数化疗药物难以通过血脑屏障，化疗的反应率仅为15%～30%，因此化疗并非最佳选择[2]。立体定向放疗已被临床证实是孤立脑转移灶的有效治疗方法，同样也适用于广泛脑转移。目前，全脑放疗已成为肺癌脑转移的标准治疗方案，可延长患者的生存时间至4～6个月，但也有明显缺陷，引发神经认知功能减退、放射性坏死等不良反应，总体疗效无显著提高[3]。近年来，靶向治疗药物表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors，TKI）在脑转移治疗中获得了较好的疗效，对脑内外病灶均有一定控制作用。本研究进一步分析靶向药物治疗肺癌脑转移的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

将2015年1月至2019年1月在我院肿瘤科治疗的84例EGFR基因突变的肺癌脑转移患者随机分为观察组和对照组，每组各42例。观察组男20例，女22例，年龄37～86岁，平均（63.4±10.2）岁，鳞癌32例，腺癌7例，大细胞癌3例;对照组男19例，女23例，年龄35～85岁，平均（63.7±10.5）岁，鳞癌32例，腺癌8例，大细胞癌2例;所有患者均符合《中国晚期原发性肺癌诊治专家共识（2016年版）》[4]中原发性肺癌诊断标准，经组织学或病理学确诊为Ⅳ期肺腺癌，分子病理学检测确定有EGFR突变，并符合《中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017年版）》[5]中肺癌脑转移诊断标准，经头颅CT或MRI检查发现有脑转移病灶，预计生存时间≥3个月，Karnofsky评分（KPS）≥60分，既往未使用过靶向药物治疗;排除合并严重心肝肾疾病、无法耐受治疗、治疗依从性差等。两组的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

对照组使用全脑放疗治疗，定位和照射时使用热塑面膜固定头部，6 mV-X线（美国GE公司）等中心水平全脑照射，常规分割DT 2 Gy/次，DT 40 Gy/20次，5次/周，共治疗4周，期间对颅内转移灶行三维适形推量，90%等剂量曲线包全计划靶区，单次剂量为4～6 Gy，总剂量为16～24 Gy[6]。放疗期间对症使用甘露醇和地塞米松降低颅内压。在此基础上，观察组使用靶向治疗药物吉非替尼治疗，吉非替尼片（阿斯利康制药有限公司，国药准字J20100014）吞服，250 mg/次，1次/d，连续治疗4周。两组均于4周后评价疗效。

1.3疗效判定标准

根据RECIST实体瘤疗效评价标准判断总体疗效及脑转移灶疗效[7]。分为完全缓解（Complete response，CR）、部分缓解（Partial response，PR）、稳定（Stable disease，SD）、进展（Progressive disease，PD）。CR：肿瘤病灶完全消失，维持超过4个月;PR：肿瘤病灶缩小超过50%，维持超过4个月;SD：病灶缩小不足50%，或增大不足25%，维持超过4个月;PD：病灶增大≥25%，或出现新病灶。治疗有效率（Overall response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（Disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.4观察指标

统计骨髓抑制、消化道反应、皮疹脱屑、放射性颅内高压、肝功能损伤不良反应发生情况;记录无疾病进展生存期、总生存期，统计1年生存率、局部复发率、远处转移率;治疗前后检测血清基质金属蛋白酶-2（Matrix metallopeptidase 2，MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（Matrix metalloproteinase 9，MMP-9）水平，抽取静脉血5 mL，离心后获得上清液，采用ELISA法，由上海酶联生物科技有限公司提供相关试剂盒检测。

1.5统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

观察组总体及脑转移灶的ORR、DCR均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2两组不良反应发生情况比较

观察组骨髓抑制、消化道反应发生率低于对照组，而皮疹脱屑发生率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），两组放射性颅内高压、肝功能损伤不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3两组生存情况比较

观察组无疾病进展生存期、总生存期明显长于对照组，1年生存率高于对照组，而远处转移率、局部复发率明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.4两组治疗前后血清MMP-2及MMP-9水平比较

治疗后观察组MMP-2、MMP-9水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

大脑是肺癌的常见转移部位之一，当患者发生剧烈的咳嗽、呼吸运动后，胸腔压力明显增加，肿瘤细胞可隨血液循环进入颅内，在血管终末支停留并定植，造成脑转移瘤[8]。脑转移灶的病理生理研究显示，转移瘤组织及转移瘤微血管内皮细胞中高度开放的钙激活钾（KCa）通道可调节血脑屏障通透性，通过促进肿瘤与脑组织亲和力，促进肿瘤细胞向淋巴管方向运动，最终实现肺癌脑转移[9]。同时神经递质受体与神经元相互作用，也可促进肿瘤细胞向脑组织发展。抑癌基因、癌胚抗原、基质金属蛋白酶MMP-2、MMP-9等的异常表达也与肺癌脑转移相关[10]。

肺癌脑转移的发病预后极差，且临床缺乏有效治疗手段，若未得到有效治疗，总体生存时间不足1个月。目前，全脑放疗是主要的治疗方法，以往临床多采用放化疗结合的方式治疗，但化疗药物无法有效通过血脑屏障，加之化疗明显的毒副作用，整体疗效并不显著。有研究表明放化疗治疗的总生存期仅为3.2～7.1个月[11]。因此，如何提升疗效、延长生存期，是临床研究的主要方向。

靶向治疗是分子研究领域的热点，通过某一明确的致癌位点进行针对性药物设计，使药物与该位点结合，引导肿瘤细胞凋亡，起到杀灭肿瘤细胞的效果[12]。目前临床靶向治疗的研究显示，脑转移瘤的发生发展与表皮因子受体的异常表达密切相关，EGFR基因突变的肺癌患者发生脑转移的概率明显高于EGFR野生型患者[13]。在EGFR突变的患者中，首次诊断为肺癌的脑转移率即达25%，而诊断2年后增至40%[14]，这给靶向治疗提供了理论依据。

相对于化疗药物，靶向药物分子质量较小，更易通过血脑屏障，并增强血脑屏障的通透性，促进药物在脑组织内吸收，并可与表皮因子受体上的位点特异性结合，加速癌细胞的凋亡[15]。与传统细胞毒性剂相比，TKIs跨越血脑屏障渗透的能力已被临床证实是切实有效的[16]。吉非替尼是代表性靶向治疗药物之一，属于第一代EGFR-TKI，其血脑屏障透过率在1%～3%，尽管其血脑屏障通过率较差，但其仍具有较好的颅内活性。临床证实有脑转移的患者脑脊液中吉非替尼的穿透性较强，可能与肿瘤对血脑屏障的破坏有关[17]。吉非替尼经口服后进入体内，对全身及中枢神经系统均有治疗活性。一项Ⅱ期临床试验显示，吉非替尼治疗后的颅内客观反应率为88%，完全缓解率为32%，中枢神经系统进展的中位时间为14.5个月，总生存期为21.9个月，约49%的患者需要挽救性放疗[18]。

本研究结果显示，观察组总体及脑转移灶的ORR、DCR均明显高于对照组（P<0.05），提示在全脑放疗基础上应用靶向治疗，可有效抗脑转移灶，能透过血脑屏障特异性结合肿瘤的表皮因子受体，促进肿瘤细胞凋亡。在不良反应方面，观察组骨髓抑制、消化道反应发生率低于对照组，而皮疹脱屑发生率高于对照组（P<0.05），两组放射性颅内高压、肝功能损伤不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示于靶向治疗具有较强的靶向性，能准确与肿瘤细胞上的靶点结合，对机体正常组织功能影响较小，虽然造成皮疹脱屑的发生率上升，但程度较轻，整体的耐受性、安全性好。观察组无疾病进展生存期、总生存期明显长于对照组，1年生存率高于对照组，而远处转移率、局部复发率明显低于对照组（P<0.05）。靶向治疗药物可起到放疗增敏作用，全脑放疗作用于肿瘤分裂的G2期，靶向药物与表皮因子受体靶位点结合是在肿瘤细胞分裂的G1期，两者联合可对放疗不敏感的S期肿瘤细胞产生抑制作用，从而提升放疗效果，延长生存时间，而放疗也能增加血脑屏障通透性，有助于靶向治疗药物的通过，起到协同增效作用[19]。本研究结果显示，观察组治疗后MMP-2、MMP-9水平明显低于对照组（P<0.05）。MMP-2、MMP-9均为MMP家族成员，参与细胞外基质代谢，由正常组织细胞或肿瘤细胞合成、分泌，其表达的上升与肺癌脑转移密切相关，可作为评估病情的重要指标[20]。两者治疗后明显下降也进一步证实了靶向药物治疗能有效杀灭肿瘤细胞，抑制新生血管生成，控制肿瘤的复发和转移。

综上所述，靶向药物治疗肺癌脑转移的效果确切，能延长生存时间，提高肿瘤控制效果，值得在临床推广使用。

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（收稿日期：2020-09-21）