单眼眼内期视网膜母细胞瘤168例疗效及生存质量分析

周宇晨 赵军阳 张成玥 洪慧敏 赵 文 于 彤 金 眉 马晓莉

视网膜母细胞瘤(Rb)是儿童期最常见的恶性肿瘤，发生率1/15 000～1/20 000，每年全球约9 000例新增病例。43%的Rb患儿在亚洲，其中中国Rb患儿数量居世界第二位[1-3]。在发达国家，Rb患儿的5年生存率在95%以上，治疗目标正在由保眼治疗转向保视力治疗，然而，在90% Rb患儿所在的发展中国家，因患儿就诊晚、经济因素等原因，减少死亡仍是一个挑战，在一些国家Rb患儿5年生存率20%～60%[4]。首都医科大学附属北京儿童医院(我院)自2009年起为Rb患儿行多学科全身化疗和局部治疗，本研究回顾性分析单眼眼内期Rb患儿的短期疗效、安全性及患儿生存质量。

1 方法

1.1 纳入和排除标准 2009年11月6日至2019年9月5日我院收治的单侧眼眼内期Rb患儿。排除本研究末次随访时失访者。

1.2 分期 患儿均在全麻下接受眼底检查，由具有高级职称、对Rb具有丰富诊治经验的眼科医生根据国际眼视网膜母细胞瘤分类(IIRC)进行分期，分为A、B、C、D和E期[5]。对所有患儿进行眼眶CT和眼MR，E期患儿再行骨髓细胞学检查及脑脊液检查，了解是否有眼外期表现。

1.3 治疗方案 A期患儿仅行局部治疗，B～E期未行眼球摘除除的患儿予化疗结合局部治疗。

1.3.1 眼球摘除术指征 肿瘤充满整个玻璃体；或肿瘤侵及前方或出现新生血管性青光眼，视力保存可能性极小，影像上肿瘤可疑向视神经蔓延，但范围尚在球后神经近端的患眼。病初符合眼球摘除指征患儿，如家长拒绝眼球摘除，则先行化疗，经化疗和局部治疗后定期复查眼底，保守治疗3～6个疗程眼球内肿瘤缓解不明显或持续进展及球外侵犯再行眼球摘除。

1.3.2 化疗方案 采用我院RB-2009方案[6]：①单眼B～D期患儿、未直接眼球摘除的单眼E期患儿予VEC方案化疗：长春新碱0.05 mg·kg-1·d-1，D1；卡铂26 mg·kg-1·d-1，D1；依托泊苷5 mg·kg-1·d-1，D1～2。2个疗程后行疗效评估，决定是否眼球摘除或继续保眼治疗。②初诊及化疗后行眼球摘除术的单侧Rb患儿，术后预防性化疗指征包括：伴葡萄膜后浸润，任何程度的脉络膜附件受累和视神经受累，筛板后视神经受累(断端阴性)；巩膜受累、前房种植、睫状体渗透；虹膜渗透等。预防性化疗方案：在眼球摘除术后4周内开始，至少6个疗程，卡铂18.6 mg·kg-1。按照随访计划定期评估疗效，并决定疗程。③虹膜血管内有瘤栓者，卡铂26 mg·kg-1。化疗间隔28 d。

化疗期间监测肝肾功能、听力、血常规，不良反应按照WHO化疗不良反应分级标准进行评估。

1.3.3 局部治疗 麻醉下，应用810 nm或532 nm激光、冷凝器等技术进行Rb的局部治疗，选择在冷冻48 h内进行化疗，可增加化疗药物在玻璃体内的浓度，以治疗赤道及其附近大小≤3.5 nm、厚度<2 nm的肿瘤。冷冻温度-110～-90℃。

1.4 疗效评估 由具有高级职称、对Rb具有丰富诊治经验的眼科医生进行眼底检查评估疗效，依据眼底镜下所见，测量每个肿瘤的宽度和厚度，观察玻璃体种植、视网膜下种植或视网膜下积液，结合头颅MR评估转移风险。

1.5 随访 末次随访日期为2020年4月20日。

1.5.1 随访频率 ①婴儿：第1年每4周复查1次，第2年每2个月复查1次，第3年每3个月复查1次；②>1岁患儿：第1年每8周复查1次，第2年每3个月复查1次，第3年每6个月复查1次。

1.5.2 随访内容 ①每次随访时进行眼底、头颅影像和免疫功能检查。如有进展复发，依据眼底检查结果进行局部治疗或增加全身化疗疗程。②生存质量评估：采用儿童生存质量普适性核心量表(PedsQLTM 4.0)和儿童生存质量癌症模块量表(PedsQLTM 3.0)对≥5岁存活患儿家长的日常生活和癌症治疗过程中的生活质量在末次随访时对患儿进行电话评估。PedsQLTM 4.0有23个条目，包括生理功能、情感功能、社会功能和角色(学校)功能4个维度；PedsQLTM 3.0有27个条目，包括疼痛或受伤、恶心、操作过程的焦虑、治疗的焦虑、担忧、认识问题、对外貌的自我感觉、交流问题8个维度。每个条目均调查最近1个月内某一事情发生的频率。每个条目的回答选项有0～4五个等级：0(100分)表示“从来没有”，1(75分)表示“几乎没有”，2(50分)表示“有时有”，3(25分)表示“经常有”，4(0分)表示“一直有”。各维度的分数为所含条目分数总和除以所含条目数，总表的分数为各条目分数的总和除以全表条目数，分数越高，生存质量越好。

1.6 统计学方法 应用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料采用例数(%)表示。应用Kaplan-Meier进行单因素生存分析。对初诊时年龄、随访时年龄以及不同性别患儿的生存质量采用t检验进行组间比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 符合本文纳入标准Rb患儿262例，失访94例(35.9%)，168例进入本文分析。男76例(45.2%)，女92例；左眼84例(50.0%)，右眼84例；中位初诊年龄22(1～135)个月，中位病程1个月(5 d至36个月)。B期1例，C期3例，D期95例，E期69例。

2.2 治疗情况 总化疗疗程为1～12个疗程，平均(4.2±2.2)个疗程。共摘除眼球89只(53.0%)，其中直接眼球摘除30例(33.7%)，D期11例，E期19例；化疗后眼球摘除59例(66.3%)，其中D期31例，E期28例。成功保眼79例(47.0%)，其中B期1例，C期3例，D期53例，E期22例。

2.3 不良反应 5例(3.0%)发生可逆性Ⅰ级听力损害，无Ⅱ～Ⅳ级听力损害发生。所有患儿均发生骨髓抑制。除1例并发败血症外，无严重感染发生，无感染相关死亡发生。6例次(3.6%)输注PLT。

2.4 随访 中位随访时间51(8～125)个月。

2.4.1 生存质量 106例≥5岁存活患儿家长在末次随访时均通过电话完成2个生存质量问卷调查。表1显示，眼球摘除患儿PedsQLTM 4.0总分低于保眼患儿，差异有统计学意义；两者PedsQLTM 3.0总分差异无统计学意义。PedsQLTM 3.0中疼痛或受伤、担忧、交流模块分值均为100；PedsQLTM 3.0中对外貌的自我感觉维度及PedsQLTM 4.0中社会、角色维度得分眼球摘除患儿低于保眼治疗患儿，差异有统计学意义。对眼球摘除与非眼球摘除患儿存在差异的维度进行分析，不同初诊年龄(≤3岁和>3岁)、性别、随访时年龄(≤12岁和11岁)、眼球摘除时间的维度评分差异均无统计学意义(表2)。

2.4.2 死亡情况 表3显示，死亡8例，其中D期5例，E期3例；2例因经济原因放弃治疗后死亡，6例复发后颅内转移死亡。

2.5 总生存率(OS) 采用Kaplan-Meier生存分析，图1显示，预计全部患儿的5年OS为95.2%。眼球摘除和保眼治疗患儿的预计5年OS分别为95.5%和94.9%(图2)，直接眼球摘除和化疗后眼球摘除患儿的预计5年OS分别为100%和93.2%(图3)，差异均无统计学意义(P分别为0.78和0.13)。

表1 眼球摘除与保眼患儿生存质量对比

表2 初诊年龄、性别、随访时年龄及眼球摘除时间与生存质量的关系

3 讨论

本研究结果显示，我院收治的单眼眼内期Rb患儿以D、E期患儿为主，可能与我国仍存在患儿就诊时间延迟有关，但经过全身化疗、局部治疗及手术治疗，预计5年OS为95.2%，已达发达国家水平。

一些中心主张对于D～E期晚期单眼眼内期Rb患儿的治疗，在无禁忌和家长同意的情况下，直接进行眼球摘除手术为首选[7]。我国的单侧眼内期Rb诊疗专家共识中认为，眼球摘除主要用于有临床高危因素的E期患儿[8]。美国等国家对Rb成年生存者的生存质量研究显示，眼球摘除的患者其认知、社会参与、心理功能等并不受影响，甚至有研究显示其生理功能优于正常人群[9,10]。但我国Rb患儿的生存质量调查显示眼球摘除患儿社会、角色维度得分及总分均低于健康儿童[11]。本研究也发现，眼球摘除患儿在对外貌的自我感觉维度、社会维度和角色维度得分均低于保眼患儿。考虑这与我国文化信仰及社会支持资源水平等方面与国外不同有关，提示眼球摘除治疗对于我国患儿的生存质量、心理及社会行为具有负面影响，需要关注其心理、行为发育，增加心理及社会支持，以提高其生存质量。

表3 死亡患儿临床资料

图1 总体生存时间

图2 眼球摘除治疗与保眼治疗患儿总生存时间

图3 化疗前后眼球摘除总生存时间

本文中55.8%(53/95) D期和31.9%(22/69)的E期患儿成功保眼，眼球摘除患儿预计5年OS为95.5%，保眼治疗患儿为94.9%，差异无统计学意义，提示通过全身化疗结合局部治疗进行保眼并未降低患儿的长期生存率，部分患儿有机会获得更高的生存质量，且其安全性好，虽有3.0%患儿出现听力损害，但均可逆；虽均有不同程度骨髓抑制发生，但仅3.6%患儿需要血制品输注，且无感染相关死亡发生。对生存质量评估量表中存在差异的维度进行分析，不同初诊年龄、性别、随访时年龄、眼球摘除前后的维度评分差异均无统计学意义，提示眼球摘除患儿无论其初诊年龄、随访时年龄、性别等如何，均需关注。

本文中，除经济原因放弃治疗外，颅内转移是单眼眼内期Rb患儿死亡的主要原因，既往研究显示全身化疗对于控制肿瘤远处转移具有重要作用。本研究结果也与之相符，眼球摘除后结合辅助化疗，患儿的预计5年OS达100%。但保眼治疗失败后行眼球摘除患儿中4例因颅内转移死亡。有研究显示，不同国家区域应用的方案有所不同，有方案认为因为化疗后的病理结果不能再完全解释是否存在高危因素，因此对于进行化疗后眼球摘除患儿的化疗更为积极，AHOPCA II方案对化疗后眼球摘除的具有牛眼征或有拒绝或放弃治疗风险的患儿均予2～3个疗程辅助化疗以完成总共6个疗程化疗[12]。拉丁美洲的一项多中心研究，其方案对于进行2个疗程化疗后眼球摘除具有牛眼征的患儿无论病理结果全部给予8个疗程(环磷酰胺、伊达比星、长春新碱/依托泊苷、卡铂各4个疗程)化疗，其化疗强度强于VEC方案，结果显示化疗后眼球摘除患儿无人出现眼外转移，但其中1例因骨髓抑制感染死亡，96%的患儿需要输注血制品[7]。本研究结果虽较拉丁美洲的研究存在颅内转移风险，但安全性及耐受性更好，无感染相关死亡发生。分析发生颅内转移的化疗后眼球摘除患儿，其中2例为眼球摘除后未行化疗，提示对于化疗后眼球摘除的晚期单眼Rb患儿，眼球摘除后化疗2～4个疗程可能为减少颅内转移的关键。此外，2例患儿在眼球摘除后已接受辅助化疗但仍在治疗过程中复发并发生颅内转移，其中1例化疗后眼球摘除病理提示视盘、筛板、筛板后视神经全段内均可见密集肿瘤浸润，视神经断端仍可见肿瘤成份，提示部分浸润范围广的化疗后眼球摘除患儿,可能需增加眼球摘除前后的化疗强度及疗程以提高其生存率。

总之，全身化疗结合局部治疗对单眼眼内期Rb患儿是安全、有效的。保眼治疗的意义不仅为患儿提供一个健康的躯体，更为患儿提供更高的生存质量。颅内转移仍然是Rb相关死亡最常见的原因，增加化疗后眼球摘除患儿眼球摘除前后化疗强度及疗程等或可进一步提高Rb患儿生存率。本研究中患儿预计5年OS≥95%，但眼球摘除患儿的生存质量仍待进一步提高，未来有待进一步研究如何通过心理筛查及干预来提高患儿生存质量。