实体器官移植后CMV感染的危险因素分析

杨洁妹，闫美玲，张弋

（1.南京市高淳中医院，江苏 南京；2.天津市第一中心医院，天津）

0 引言

器官移植在当今医疗领域已经成为一种普遍的治疗方式。近年来实体器官移植特别在肝、肾方面取得较大进展。尽管如此，术后感染仍是器官移植所面临的一大难题，而巨细胞病毒（Cyto Megalo Virus, CMV）的感染则是实体器官移植术后常见的并发症。随着检测技术和诊疗水平不断提高，CMV感染的治疗效果获得了明显的提升。尽管如此，但具体发病机制尚未被阐明。因此，只有加强术后监测才能及早发现CMV感染，从而及时有效治疗。基于此目的，本文通过对在某中心行实体器官移植的患者临床资料进行回顾性分析，以了解、探讨患者移植术后CMV感染的危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2010年1月至2018年12月在某医院行实体器官移植的受者，符合病例入选标准的有108例。其中男67例，女41例；年龄20～60岁有47例，＞60岁和＜20岁的有61例；原发病有尿毒症31例，肝硬化32例，胆道闭锁29例，肝功能不全2例，先天性肝纤维化3例，肝细胞癌或肝恶性肿瘤5例，慢性肾衰5例，胆管肿瘤1例；原位肝移植有71例，异体肾移植有37例；预防用药有62例，未进行预防的46例。其中，男性患者19例发生感染，感染发生率为28.4%，女性患者有6例发生感染，感染发生率为14.6%；免疫力低下患者（＞60岁＜20岁的患者）发生感染有15人，感染发生率为24.6%，介于20～60岁的感染患者有10人，感染发生率为21.3%；原位肝移植术后有18例发生感染，感染发生率为25.4%，12例是免疫力低下患者；异体肾移植术后发生感染的有7例，感染发生率为18.9%，3例是免疫力低下患者；采取预防手段后发生感染的有9人，感染发生率为14.5%，未采取预防措施术后发生感染的有16人，感染发生率为34.8%；原位肝移植后18人发生感染中有4例是术前检测阳性患者。尿毒症患者中有6例发生感染，感染发生率为19.4%，肝硬化中有8人感染，感染发生率为25.0%，肝细胞癌中有2人感染，感染发生率为40.0%，慢性肾衰患者中有1人发生感染，感染发生率为20.0%，肝功能不全患者中均未感染，胆道闭锁患者中7例发生感染，感染发生率为24.1%，胆管肿瘤1例发生感染，肝脏纤维化患者未发生感染。

1.2 CMV感染分类和诊断

CMV感染的分类：分为活动性CMV感染和静止性CMV感染。可根据临床诊断和病毒学检查结果进行诊断。

活动性CMV感染：又叫CMV病，临床表现为发热并伴有白细胞减少、间质性肺炎、胃肠炎、肝炎、视网膜炎、脑炎及多发性神经根炎等。病毒学检查：血清CMV-IgM（CytoMegaloVirus Immunoglobulin M，巨细胞病毒免疫球蛋白M）呈阳性，或CMV抗原呈阳性。

静止性CMV感染[1]：不存在活动性CMV感染的临床症状，病毒学检查仅有血清CMV-IgG（CytoMegaloVirus Immunoglobulin G，巨细胞病毒免疫球蛋白G）呈阳性。

病毒学检查：临床诊断常依据CMVPP65抗原血症检测和CMVDNA检测[2]。本院一般检测CMV-IgG、CMV-IgM、CMV-DNA等作为判断是否感染巨细胞病毒的参考指标。常用荧光定量PCR技术检测，当血液中CMVDNA≥103copies/mL确诊为CMV感染[3]。

1.3 CMV感染的防治

1.3.1 预防方案

各中心用于预防CMV感染的方案不尽相同，目前常用于实体器官移植术后CMV感染预防的措施有两种：普遍性预防和抢先性治疗。前者是在术后一定时间内对感染高危人群进行抗病毒预防；后者则是在有实验结果显示阳性才行抗病毒治疗。

本次病例收集的数据分析显示本院对在移植后感染的受者预防方案主要是抢先治疗性预防。术后每周监测CMV DNA，当检测结果出现阳性即用抢先治疗方案。有如下用药情况：（肝肾移植）一般单用缬更昔洛韦或更昔洛韦（口服或静脉滴注）0.25 g，每12 h给药1次，平均给药10 d。

联合用药预防一般有如下情况：小儿患者静滴更昔洛韦0.03 g，和静滴喷昔洛韦0.03 g，每12 h给药1次，平均给药15 d；成人患者静滴更昔洛韦0.25 g，加静滴喷昔洛韦0.25 g或口服更昔洛韦或缬更昔洛韦0.25 g，每12 h给药1次，平均给药15 d。

1.3.2 治疗方案

CMV感染一经确诊应立即给药，同时减少或停用相关免疫抑制剂。临床常用更昔洛韦、缬更昔洛韦和膦甲酸钠、西多福韦等治疗。静注更昔洛韦和口服缬更昔洛韦是治疗CMV感染的一线用药，膦甲酸钠和西多福韦由于肾毒性较大作为二线治疗选择，一般临床应用较少，只有当更昔洛韦或缬更昔洛韦耐药时才考虑。成人常规治疗方案为每次口服或静滴更昔洛韦或缬更昔洛韦0.25 g，平均每日给药2次，根据患者肝肾功能调节给药剂量，小儿患者则根据体表面积和肌酐清除率调节给药剂量，持续用药2周至3个月。疗程结束后，应根据患者的临床症状考虑是否继续给药。由于移植术后肺部感染情况较复杂，多为混合感染，故CMV肺炎患者应在进行抗CMV感染治疗的同时，根据移植术后感染情况给予一定强效抗菌药辅助治疗，另需加用一些营养物质以改善机体素质。

1.4 CMV感染的疗效判断标准

根据卫生部1998年药政局颁布的抗菌药物临床研究指导原则，通过四级标准判断疗效，即痊愈、显效、改善、无效。

痊愈：症状、体征、实验室和病原学检查四项指标全部恢复正常称为痊愈；显效：病情明显好转，但是上述四项检查中有一项未完全恢复正常；改善：用药后病情有好转，但是不太明显；无效：指用药72 h后病情无改善或加重状态。以痊愈和显效计算总有效率。

1.5 统计学方法

本次的数据分析采用SPSS 17.0统计软件应用χ2检验分析与CMV感染有关的危险因素，以P＜0.05有显著性差异为判断标准，判断各组有无统计学意义。

2 结果

2.1 CMV感染部位与发生时间

在108例患者中发生静止性CMV感染的有6人，感染发生率为24.0%，发生活动性CMV感染的受者有19例，发病率为76.0%。其中间质性肺炎13例占活动性感染的比例68.4%，所占比例最高；确诊病毒血症的有4例，占感染人数21.1%；发生CMV肠炎感染的有2例，所占比例为10.5%。

对于收集到的病例中CMV感染发病率为23.1%，一般治疗时间为2周至3个月即可转阴。108例受者中应用抗病毒药物预防的有62例，预防后感染CMV的有9例，占14.5%；未使用更昔洛韦等抗病毒药物预防的有46例，其中发生CMV感染的有16例，占34.8%。除受体自身移植前检测呈阳性外，异体肾脏移植术CMV感染一般发生在术后2周至5个月的时间段，原位肝移植一般发生在术后2个月左右。

2.2 CMV感染药物疗效分析

我们统计了CMV感染的患者经药物治疗后效果。其中13例间质性肺炎经治疗后痊愈9例，显效的有2例，1例改善，无效的1例，总有效率84.6%；2例发生CMV胃肠炎感染的经治疗后均痊愈；4例病毒血症经治疗后痊愈的1例，2例改善，1例无效，总有效率为25.0%。总体来看，痊愈12例，显效2例，3例改善，2例无效，总有效率为73.7%。应用预防药物后发生CMV感染的经治疗均痊愈，具体结果见下表1。

表1 CMV感染的药物治疗效果（n）

2.3 危险因素分析

为了分析与CMV感染相关的危险因素，可以选择移植术后确定感染的受者作为感染病例组，未发生CMV感染的患者作为未感染病例组。应用χ2检验分析性别、年龄、疾病种类、移植方式、预防与否、移植前CMV检测结果等对CMV感染的影响。结果显示性别、年龄、原位肝移植和异体肾移植比较无显著性差异。采取预防措施与未预防的、移植前CMV阳性和CMV阴性、疾病种类等比较显示有统计学意义，具体如下表2。

表2 χ2分析实体器官移植受者CMV感染的危险因素（n）

3 讨论

CMV病是最常见的感染类型[4]。CMV疾病是CMV感染的临床表现[5-6]，可分为CMV综合征和组织侵袭性疾病。CMV综合征的特点是发烧、体质症状、骨髓抑制。如不及时治疗，可发展为严重的组织侵袭性疾病[7]。可能表现为胃肠道、肺、肝、视网膜、肾、胰腺、心肌、中枢神经系统疾病等，尤其肺部感染最常见。

巨细胞病毒可以潜伏在正常人体内而不致病，但当受体免疫状态低下特别是当宿主T细胞免疫功能受损时容易发生CMV感染，常引发严重疾病反应。因此，术后及时给予适当预防至关重要。

收集的108例受者中有62例应用抗病毒药物进行预防措施，预防后发生CMV感染的有9例，占预防总数的14.5%。对于9例感染CMV的患者，其中7例发生活动性CMV感染，感染的部位情况分别为4例肺感染、2例病原血症、1例胃肠感染，经治疗1例病原血症得到改善，其他均痊愈。46例未采取有效预防措施的受者，发生感染的有16例，所占比例为34.8%；其中9例肺部感染中痊愈的5例，显效2例，改善1例，无效1例；2例病原血症1例痊愈，1例无效；1例胃肠感染经治疗痊愈。这提示我们预防后发生CMV感染的患者治愈率较高。由此可见，术前或术后进行预防和术后发生感染时及时给予治疗，可显著降低受者的感染率和病死率。

肺部是CMV感染的最常见部位，占活动性CMV感染的68.4%。13例间质性肺炎中9例经治疗后痊愈，2例显效，1例改善，1例无效，转阴率为84.6%，其中预防后发生肺部感染的经治疗后均痊愈。由此可见，预防性药物的使用不仅可以降低受者的CMV感染率，同时也可以增加术后转阴率。

近年来，随着移植数量的增加，CMV病原血症也随之增加。本次收集的病例中有4例发生CMV病原血症，经治疗1例痊愈，2例改善，1例无效。胃肠道亦为常见的CMV感染部位，本次收集的2例感染受者经治疗均痊愈。由此可见病原血症治愈率不高。主要原因是病原菌对很多抗生素容易出现耐药且经常未痊愈时病菌就已经耐药。

有报道CMV感染的可能危险因素有：供受者CMV的血清型不匹配、受者的免疫状态、移植的器官类型、免疫抑制方案和宿主因素（年龄、性别、合并症等）及预防与否。本次数据分析得出结论（1）在感染部位中，肺部感染发生率最高；（2）应用预防药物可以显著降低感染发生率，提高有效率；（3）移植前CMV血清学阳性更容易再次发生感染。但是由于此次收集的病例临床资料不齐全（很多指标及相关数据分析未曾记录），疾病频数存在零，所以分析结果可能存在偏差。

综上所述，巨细胞病毒感染是实体器官移植后常见的并发症之一，发病率和很高。应用抗病毒药物防治可有效减少感染的发生，但有数据表明，即使使用了不同的预防方案，在第一次移植后的一年里，仍有多达23%的患者出现了CMV感染[8]。因此，深入研究CMV感染的作用机制是至关重要的，这将为今后临床防治CMV感染提供重要的理论依据。