阿替普酶与尿激酶治疗急性轻型脑梗死的疗效及安全性分析

王焱浩 魏小青 杜 炜 刘福兴

保定市第一中心医院，河北 保定071000

脑梗死是临床常见的脑血管疾病，好发于中老年人，具有较高的发病率、致残率和病死率。脑梗死最常见的病因为脑动脉内血栓形成所致的脑血液循环障碍，因此促进脑血管再通、脑血流恢复及挽救缺血半暗带是缺血性脑卒中早期治疗的首要目标［1］。在溶栓时间窗内进行静脉溶栓从而早期恢复缺血脑组织的血流灌注是一种临床公认有效的治疗方法［2］。常用的静脉溶栓药物有尿激酶和阿替普酶（rt-PA）。目前临床指南推荐静脉应用阿替普酶溶栓治疗，无条件用阿替普酶可用尿激酶治疗［1］。急性轻型脑梗死属于神经功能轻度缺损的急性缺血性脑卒中，有文献报道一半以上的缺血性脑卒中表现为轻度的神经功能缺损［3］。目前急性轻型脑梗死的定义尚未统一，近期一篇关于轻型卒中的综述报道美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分0～5分为目前最为常用的轻型脑梗死的定义［4］。多年来急性轻型脑梗死的静脉溶栓决策及药物选择一直是临床所困扰的问题。阿替普酶虽然是急性脑梗死早期治疗的有效途径，但其会增加出血的风险，尤其是继发颅内出血的风险，故其有一系列绝对及相对的适应证［5-6］，也使其在急性轻型脑梗死患者中的应用存在分歧。如何权衡急性轻型脑梗死患者静脉溶栓治疗的获益与风险问题一直无统一的认识，大多数的静脉溶栓登记研究和随机试验研究均将发病4.5 h 内症状轻微的脑卒中排除在外，也使急性轻型脑梗死阿替普酶静脉溶栓的疗效及安全性缺乏临床研究的支持［7-8］。同样，对于急性轻型脑梗死患者给予尿激酶静脉溶栓的临床研究及对阿替普酶和尿激酶进行比较的研究也较少。而近年来越来越多的试验证据表明相当一部分急性轻型脑梗死患者出现神经功能恶化及预后不良［9-11］，在轻型脑梗死的急性期合理选择静脉溶栓药物可能使这部分患者受益。急性轻型脑梗死患者静脉溶栓治疗的临床研究对指导轻型脑梗死急性期的治疗有重要意义。本研究选取保定市第一中心医院接受尿激酶及阿替普酶治疗的急性轻型脑梗死住院患者，分析其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性连续纳入2018-03—2019-06 保定市第一中心医院神经内四科发病4.5 h 内接受静脉溶栓治疗的急性轻型脑梗死住院患者73例。根据所用溶栓药物分为2 组：阿替普酶组患者41例，尿激酶组患者32例。阿替普酶组男24例，女17 例，年龄30 ～83（60.7±2.0）岁，颈部血管彩超、TCD 及头颅MRA 发现有大动脉粥样硬化性狭窄的患者8 例。尿激酶组男21 例，女11 例，年龄43 ～78（62.5±1.9）岁，颈部血管彩超、TCD 及头颅MRA 显示有大动脉粥样硬化性狭窄的患者3 例。比较2 组患者的年龄、性别、心脑血管病一般危险因素（高血压、高脂血症、糖尿病、脑梗死史、心肌梗死史、心房颤动、烟酒史）、基线NIHSS评分（就诊时NIHSS评分）、大动脉粥样硬化狭窄等一般资料，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：（1）年龄18 岁以上；（2）发病至接受治疗的时间≤4.5 h；（3）经CT检查排除颅内出血，无早期大面积脑梗死影像学表现；（4）临床考虑为脑梗死，伴随言语功能、认知功能、运动功能等神经功能缺症状，并经头颅影像学（头颅MRI 或复查头颅CT）证实；（5）NIHSS 评分≤5 分；（6）患者本人或授权委托人签署治疗知情同意书。排除标准：（1）有《中国缺血性脑卒中诊治指南2018》溶栓绝对禁忌证者；（2）既往有明确的心、肝、肾功能不全史者；（3）妊娠期患者；（4）痴呆、意识障碍、精神障碍或无法配合治疗者；（5）合并严重的终末期疾病，治疗的风险大于获益者；（6）近2 周内严重外伤者；（7）遗留较重神经功能残疾者；（8）发病至接受治疗时间＞4.5 h 者；（9）未破裂且未经治疗的动静脉畸形、颅内小动脉瘤（＜10 mm）者；（10）依从性差者。本研究经我院伦理委员会批准通过。

1.3 研究方法及评价标准（1）对2 组患者静脉溶栓治疗后2 h、24 h、3 d、7 d的神经功能进行评价，用NIHSS 评分表示；（2）记录静脉溶栓治疗后出血、神经功能恶化、纤维蛋白原减少、死亡等不良事件的发生率；（3）早期神经功能恶化（END）定义为静脉溶栓后24 h NIHSS评分较基线NIHSS评分增加≥4分［12］。

1.4 治疗方法阿替普酶组给予阿替普酶（爱通立）20 mg/支（德国勃林格殷格翰公司，批准文号：S20110051）或50 mg/支（德国勃林格殷格翰公司，批准文号：S20110052）。用药剂量0.9 g/kg（最大剂量90 mg），溶解为1 mg/mL 浓度，10%于1 min 内推注，90%在1h 内静滴完成。尿激酶组给予尿激酶（南京南大药业有限公司，批准文号：H10920040）10 万U/支，取100 万～150 万U 尿激酶，溶于100 mL的生理盐水中，持续静滴30 min 治疗。静脉溶栓后24 h常规复查头颅CT，排除脑出血后即参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》给予抗血小板治疗，并给予相同的他汀及改善微循环药物治疗。

1.5 疗效及安全性评价疗效评价：分别记录静脉溶栓治疗后2 h、24 h、3 d、7 d 2 组患者的NIHSS评分，与2 组患者基线NIHSS 评分进行比较，并进行2组间的比较。安全性评价：比较2组静脉溶栓后出血、早期神经功能恶化、纤维蛋白原减少（纤维蛋白原＜0.7 g/L）及死亡情况。

1.6 统计学方法采用SPSS 22.0 统计学软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价阿替普酶组静脉溶栓后2 h、24 h、3 d、7 d NIHSS 评分均低于其基线NIHSS 评分，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。尿激酶组7 d NIHSS评分低于其基线NIHSS评分，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。阿替普酶组与尿激酶组比较，静脉溶栓后2 h、24 h、3 d、7 d NIHSS 评分差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表1 阿替普酶组患者溶栓后NIHSS评分与基线NIHSS评分比较Table 1 Comparison of NIHSS after thromoblysis with ateplase and the initial NIHSS

表2 尿激酶组患者溶栓后NIHSS评分与基线NIHSS评分比较Table 2 Comparison of NIHSS after thromoblysis with urokinase and the initial NIHSS

表3 2组静脉溶栓患者溶栓后NIHSS评分比较Table 3 Comparison of NIHSS after two thromoblytic regimens

2.2 安全性评价阿替普酶组轻型出血4例，3例为牙龈出血，1例为非症状性颅内出血；尿激酶组2例轻型出血，1例为皮下血肿，1例为非症状性颅内出血。阿替普酶组4例出现早期神经功能恶化，尿激酶组无早期神经功能恶化病例。2组患者中均无纤维蛋白原减少及死亡病例。2组患者出血并发症、早期神经功能恶化及总不良事件发生率差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 2组静脉溶栓患者不良事件比较 ［n（%）］Table 4 Comparison of adverse events of two groups ［n（%）］

3 讨论

目前中国卒中发病率很高，每年有超过2 500万的新发病例［13］，其中轻型缺血性脑卒中患者约占30%［14-15］。轻型脑梗死是在静脉溶栓时间窗内的急性缺血性脑卒中患者未应用阿替普酶治疗的主要原因之一，目前的临床指南对于阿替普酶在轻型脑梗死患者中的应用也没有给出正式的推荐意见［16-18］。尿激酶对于脑梗死患者的临床疗效目前尚存在争议，目前仅中国及日本在临床上应用，一般认为其造成出血并发症的风险较高而未被国际上广泛认可［2］，而尿激酶对于急性轻型脑梗死的疗效及安全性目前也没有一致的认识。

本研究中轻型脑梗死定义为NIHSS 评分≤5 分，通过分别比较轻型脑梗死患者阿替普酶组及尿激酶组静脉溶栓前及溶栓后不同时间的NIHSS 评分，得出2组患者静脉溶栓后7 d的NIHSS评分均低于其基线NIHSS 评分，表明2组静脉溶栓治疗患者在治疗1周后均有较好疗效。阿替普酶作为第二代的溶栓药物能够激活血栓内的纤溶酶原，选择性地溶解血栓而不增加全身纤溶亢进的风险，在国际上得到专家的一致推荐［1，19］。国际卒中试验3（IST-3）的一项亚组分析得出结论，NIHSS 评分≤5 分的急性脑梗死患者中接受阿替普酶治疗者有更高的生存率和更低的残障率（牛津残障评分OHS≤2分）［20］。奥地利卒中登记研究（ASUR）发现，与未静脉溶栓的患者相比，应用阿替普酶的急性缺血性脑卒中患者3 个月的预后更好［21］。本研究表明阿替普酶也能增加急性轻型脑梗死患者的短期疗效，使患者脑梗死急性期的NIHSS 水平降低，从而可能帮助改善急性脑梗死患者的预后。尿激酶是人的新鲜尿液的提取物，无抗原性，能直接作用于内源性纤溶系统，使纤溶酶原转变为纤溶酶，从而快速溶解新鲜血栓使血管再通［1］。目前国际上关于尿激酶治疗急性轻型脑梗死患者疗效的研究和报道很少，本研究表明发病4.5 h内应用尿激酶同样能降低溶栓后1周的NIHSS评分，且2组患者静脉溶栓后2 h、24 h、3 d、7 d NIHSS 评分差异均无统计学意义，说明尿激酶对急性轻型缺血性脑卒中的疗效与阿替普酶相当。

国际上的溶栓试验对轻型卒中患者颅内出血等不良事件也有报道，IST-3中轻型脑卒中的亚组分析显示阿替普酶组无症状性颅内出血病例［20］。近期的一篇关于急性轻型脑梗死临床研究的荟萃分析得出结论，阿替普酶的应用增加症状性颅内出血的风险，但风险较低并不导致病死率增加［22］。关于尿激酶应用于急性轻型脑梗死患者导致症状性颅内出血的研究很少。一般的观点认为尿激酶作用于全身纤溶系统，更容易导致出血并发症，而本研究中阿替普酶组及尿激酶组均无症状性颅内出血，非症状性颅内出血及其他部位出血差异也无统计学意义，分析原因可能为阿替普酶半衰期很短，需持续给药以维持药物作用，大剂量、长时间使用阿替普酶，更易增加出血风险［23］。作为脑梗死后重要的不良事件，早期神经功能恶化可能预示脑梗死患者的短期及长期不良预后［24］，据报道其发生原因尚不完全明确，症状性颅内出血、恶性缺血导致的脑水肿和缺血性脑卒中的早期复发是3 个较为明确的原因［25-33］。本研究中早期神经功能恶化4 例，均为应用阿替普酶的患者，均无出血性并发症，其中2例发现大动脉粥样硬化性狭窄，推测恶性缺血所致的脑水肿可能为神经功能恶化的原因，另外2 例原因不明，推测可能与阿替普酶半衰期短、不易作用于血栓深部、血栓溶解不完全而导致缺血性脑卒中早期复发有关。总的看来，2组溶栓患者虽均有不良事件发生，但出血性并发症的比例并不高，也未发生致命性的不良事件。

本研究提示，对于在静脉溶栓时间窗内的轻型脑梗死患者尽早进行静脉溶栓治疗是有益的，尿激酶的疗效及安全性与阿替普酶相当，是一种很好的溶栓药物选择。但限于小样本回顾性研究，本研究结论尚需要进一步的大样本前瞻性试验支持。