阿加曲班联合双抗治疗穿支动脉病变型脑梗死的疗效及安全性评价

高生伟 李伟荣

太原市中心医院，山西 太原030000

脑梗死（cerebral infarction CI）是指各种原因所致脑部血液循环障碍，导致脑组织缺血、缺氧性坏死，从而出现相应神经功能缺损的临床综合征。脑梗死是脑血管病重最常见的一种类型，占全部脑卒中的70%～80%，具有高致残率、高病死率、高复发率的特点，给家庭和社会带来沉重负担［1］。脑梗死的临床表现、神经功能缺损程度与受累的血管位置、范围及侧支循环状况等因素相关，因此对脑梗死病因和发病机制深入分析以及制定针对性的个体化干预治疗方案对于急性期脑梗死的治疗尤为重要。2011年提出了脑梗死病因分型，具体为大动脉硬化型、穿支动脉堵塞型、心源型、其他原因和原因不明型［2］。此次分型第1 次提出了穿支动脉疾病（branch atheromatous disease，BAD）的概念及特点。BAD 是指主干动脉粥样硬化导致颅内深穿支动脉入口狭窄或闭塞，造成单个、单发脑梗死［3］。多项临床研究表明，穿支动脉供血区梗死急性期最易发生神经功能恶化（early neurological deterioration，END），其发生率达17%～75%［3-4］，是导致患者神经功能预后不良的一个重要原因。

目前关于BAD 易发生神经功能恶化的机制尚不清楚，少数学者认为与局部血液凝固血栓形成、血脑屏障破坏、局部脑细胞水肿、炎症反应及毒性氧自由基等有关［5］。关于BAD 急性期治疗主要包括时间窗内的静脉、动脉溶栓，以及传统的抗血小板聚集、降脂、清除氧自由基、活血化瘀等。实际临床工作中对急性期BAD 进展的治疗手段更是局限，仅包括双联抗血小板聚集、强化降脂稳定斑块、扩容等。目前关于脑梗死急性期抗凝仍存争议。少数研究发现，抗凝治疗对特殊类型脑梗死有一定疗效［6-7］。

本研究探讨穿支动脉病变型脑梗死在传统抗血小板的基础上联用阿加曲班抗凝治疗的临床疗效及安全性，旨在改善患者早期、远期神经功能、预后及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象连续收集2014-02—2020-02 太原市中心医院神经内科收治的诊断为穿支动脉病变型脑梗死患者78 例，男42 例，女36 例，年龄（66.77±5.52）岁。随机分为常规组39 例，男22 例，女17 例，年龄38～83（66.08±3.11）岁；研究组39例，男21例，女18 例，年龄40～82（67.68±4.62）岁。2 组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入组标准（1）年龄≥18岁；（2）首次发病，既往无脑卒中史；（3）临床诊断为脑梗死，诊断参照CISS分型中穿支动脉疾病性脑梗死的诊断标准［8］。

1.3 排除标准（1）其他原因所致的脑梗死，包括心源性栓塞、腔隙性梗死；（2）既往有颅内出血疾病者；（3）合并严重心、肺、肝或肾功能障碍者；（4）凝血功能异常者；（5）严重意识障碍者。

1.4 研究方法常规组给予阿司匹林联合氯吡格雷药物治疗；研究组给予双抗（阿司匹林+氯吡格雷）+阿加曲班注射液10 mg，2 次/d，每次持续3 h，静脉泵入，疗程2 周。疗程期间2 组均使用改善循环、清除氧自由基的药物，使用种类剂量及次数均相同。

1.5 观察指标（1）治疗前NIHSS评分、治疗7 d及14 d NIHSS 评分；（2）3 个月后改良的Rankin 评分量表（mRS）评分，评定远期疗效，mRS 0～1 分表示基本治愈，mRS 2～3 分表示进步，mRS 4～5 分表示无效。总有效率=（基本治愈+进步）/总例数×100%；（3）记录出血发生事件（颅内、颅外）。

1.6 统计学方法采用SPSS 19.0软件行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组治疗前及治疗后7 d、14 d NIHSS 评分比较2组治疗前NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组治疗7、14 d 后NIHSS 评分较治疗前明显降低（P＜0.05），而常规组在治疗14 d 后才明显改善（P＜0.05）；治疗后研究组NIHSS 评分显著低于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组治疗前后NIHSS评分比较 （±s）Table 1 Comparison of NIHSS scores between the two groups before and after treatment （±s）

表1 2组治疗前后NIHSS评分比较 （±s）Table 1 Comparison of NIHSS scores between the two groups before and after treatment （±s）

注：与同组治疗前相比较，*P＜0.05；与常规组治疗后比较，▲P＜0.05

组别常规组研究组n 治疗后39 39治疗前14.31±2.12 13.86±2.17 7 d 12.89±1.98 9.46±2.02 14 d 9.08±2.11*6.67±2.21*▲

2.2 2 组治疗3 个月后疗效比较研究组总有效率高于常规组，基本治愈率明显高于常规组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2组临床疗效比较 ［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［n（%）］

2.3 出血并发症研究组用药期间出现牙龈出血3例，胃黏膜出血1 例，出血发生率10.25%；常规组用药期间出现牙龈出血2 例，胃黏膜出血1 例，出血发生率7.69%；2 组比较差异无统计学意义（χ2=0.157，P=0.692）。

3 讨论

急性缺血性脑卒中占全部卒中的70%～80%［1］，具有高发病率、高致残率、高致死率等特点，已成为第一位死亡原因。2011 年提出脑梗死病因分型，具体分为以下几型：大动脉硬化型、穿支动脉堵塞型、心源型、其他原因和原因不明型［2］。此次分型第一次提出了穿支动脉疾病的概念及特点。BAD是指大动脉粥样硬化所致的穿支动脉开口狭窄或闭塞导致的脑深部单发脑梗死［2］，常见部位有基底节区和脑干［8］，其发病机制可能与穿支动脉开口动脉硬化斑块进展、碎裂及局部血栓形成等有关，炎性反应等其他机制也可能参与其中［9-11］。文献［12-13］报道，约33%的脑梗死患者为穿支动脉病变型脑梗死，近年来越来越受到临床医师的关注。多项临床研究表明，早期神经功能恶化更易发生于BAD 患者，其发生率波动于17%～75%［3-4］。NAKASE 等［14］对57 例小血管病和42例BAD患者进行回顾性研究，结果显示，相对于小血管病组，BAD组进展性卒中的比例显著升高，分别为12.3%和38.1%。一项研究［15］对1 310 例患者随访平均751 d 发现，大的皮质下梗死（＞15 mm，BAD）与经典的小血管病患者相比，近期预后不良而远期预后相似。目前对于BAD的治疗基本参照其他的缺血性脑卒中，故临床上急性期BAD 的治疗手段十分有限。因此，需要寻求一种有效的治疗方法阻止其神经功能恶化，改善神经功能缺损。

20世纪70年代抗凝药物已用于治疗急性缺血性脑卒中，它作为缺血性脑卒中治疗和预防方法之一，也是脑卒中领域最受争议的药物［16］。抗凝治疗是把双刃剑，一方面可以预防脑梗死复发，而另一方面可增加出血风险，故哪些类型脑卒中患者可以从抗凝中获益，一直是研究的热点［17］。一项多中心、双盲、安慰剂对照研究［18］发现，对于穿支动脉病变型脑梗死患者，阿加曲班组治疗4 周总体改善率优于对照组，且阿加曲班组患者的日常生活能力较对照组明显改善，表明阿加曲班治疗此类型急性缺血性脑卒中可能是有效的。本研究亦通过回顾性分析发现，在传统抗血小板的基础上联用阿加曲班抗凝治疗穿支动脉病变型脑梗死，可阻止早期神经功能恶化，改善患者早期、远期神经功能及预后，且未增加出血事件。

阿加曲班为一种新型抗凝剂，可以抑制纤维蛋白形成、血小板聚集以及凝血酶引起的血管收缩［19］，其对凝血酶具有高度的亲和性，能够进入血栓内部，灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶［20-21］，且不会导致血小板下降，也不引起出血时间延长，具有良好的剂量耐受性及安全性［22-23］。多项研究证明其在急性缺血性脑卒中患者中应用有效且安全。一项多中心、双盲、安慰剂对照研究［24］选取CT 显示脑低密梗死低密度区直径＞15 mm或有皮质症状的急性缺血性卒中患者发现，阿加曲班组治疗28 d 总体改善率优于安慰剂组，且阿加曲班组患者的日常生活能力较安慰剂组明显改善。一项多中心、开放性临床研究［25］选取发病48 h 内、NIHSS 评分3～20 分的急性缺血性脑卒中患者发现，阿加曲班治疗后的患者NIHSS 评分显著降低，且mRS评分≤2分所占比例增高，表明阿加曲班可以提高急性缺血性脑卒中患者的预后及生活质量。本研究同样发现，在穿支动脉病变型脑梗死患者急性期，双抗联合阿加曲班治疗7、14 d后NIHSS评分显著降低，明显优于常规治疗组；同时发现3 个月后研究组总体有效率优于常规组，尤其mRS 0～1所占比例明显增高。并发症方面，2组均有出血事件发生，均为颅外非活动性大出血，2组出血发生率差异无统计学意义（P＞0.05），与相关报道［26-30］一致。

对于急性BAD 患者，双抗联合阿加曲班治疗对患者早期和远期的神经功缺损症状均有较好的疗效，且不增加出血事件。对于穿支动脉病变型脑梗死患者，在双联抗血小板基础上联用阿加曲班治疗可能是有效、安全、合理的。