托法替布治疗难治性类风湿关节炎的临床研究

李荣平，陈琥，谷晓晶，郭迪斌，王飙

赣南医学院第一附属医院，江西 赣州 341000

类风湿性关节炎（RA）是一种以关节滑膜慢性炎症改变为主的自身免疫性疾病，在我国RA 的患病率为0.2%～0.37%［1-2］，其患病率在结缔组织病中居首位［3］。该病病程较长且容易反复发作，若未经及时诊治可出现严重的关节畸形，并可累及全身多个系统，预后较差。目前改善病情抗风湿药（DMARDs）仍是治疗与缓解RA 的基础选择，另外近几年生物制剂的加入，使得大部分RA 患者病情得到缓解［4］，但并非所有患者都对上述治疗充分应答。本研究旨在研究新型Janus 激酶抑制剂托法替布在治疗难治性RA 的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月至2020 年2 月在赣南医学院第一附属医院接受诊治的60例难治性类风湿关节炎患者作为研究对象，采用随机数字表法分为两组，观察组（n=30）和对照组（n=30）。观察组：男女各15例，年龄（62.63±5.08）岁，年龄范围52～77 岁；对照组：男14例，女16例，年龄（62.74±5.16）岁，年龄范围53～78 岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究符合医学伦理原则要求。

1.2 诊断标准

按照美国风湿病学会（ACR）修订的诊断分类标准［5］确诊病人：（1）在活动时至少1 个关节出现不同程度疼痛，间断或持续疼痛≥3 周；（2）至少1 个或对称性关节肿胀，持续肿胀时间超过6 周；（3）晨起时病变关节僵硬时间≥1 h，症状持续6 周以上；（4）类风湿相关因子检测为阳性。同时满足以上标准即可诊断。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：（1）所有患者符合上述诊断标准，且经X 线检查确诊为类风湿关节病变者。（2）经NSAIDs 及两种或两种以上DMARDs 药物（包括甲氨蝶呤、联合来氟米特、羟氯喹、雷公藤等至少1 种）标准剂量联合治疗3 个月以上仍无缓解者。（3）所有患者28 个关节疾病活动度评分（DAS28）≥3.2。（4）签署知情同意书者。排除标准：（1）合并有严重脏器如心、肾、肺等功能不全者。（2）患有严重出血倾向性疾病患者。（3）对本次研究药物如托法替布、来氟米特、甲氨蝶呤等药物过敏者。（4）妊娠及哺乳期妇女。（5）合并淋巴细胞减少或贫血者。

1.4 治疗方法

对照组给予甲氨蝶呤联合来氟米特治疗，甲氨蝶呤片（上海信谊药厂有限公司，国药准字H31020644，规格：2.5 mg）口服，10 mg/次，1 次/周。来氟米特片（美罗药业股份有限公司，国药准字H20080047，规格：10 mg）口服，10 mg/次，1 次/d，疗程为24 周。观察组在对照组基础上联合枸橼酸托法替布片（Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH，批准文号H20181078，规格：5 mg）口服，5 mg/次，2 次/d，疗程为24 周。

1.5 观察指标

分别于治疗前后治疗后4、8、12、24 周记录两组患者晨僵持续时间、VAS 评分、ESR、CRP 水平、DAS28 评分以及HAQ 评分。（1）视觉模拟评分（VAS）：分别于治疗前和治疗后采用VAS 评估患者关节疼痛程度，总分10 分，根据患者自身疼痛程度予以评分，评分越高，疼痛越严重；（2）在治疗前1 天和治疗后，抽取两组患者空腹外周静脉血，分别采用魏氏法和自动免疫速率散射比浊法检测红细胞沉降率（ESR）和C 反应蛋白（CRP）水平；（3）健康评估问卷（HAQ）［6］：包括穿衣、触物等8 项日常活动，每项0～3 分，HAQ 总分为8 项日常活动的平均得分，总分介于0～3 分；（4）记录两组患者在治疗过程中出现的不良反应，包括胃肠道反应、上呼吸道感染等，并计算出不良反应发生率。

1.6 疗效标准［7］

疗效评估采用ACR 制定标准ACR20、ACR50、ACR70 进行。DAS28 评分：DAS28＞5.1 表示疾病高度活动；3.2 ≤DAS28＜5.1 表示疾病中度活动，2.6 ≤DAS28＜3.2 表示疾病低度活动；DAS28＜2.6 表示疾病缓解。显效：经治疗后患者症状消失，理化检查指标恢复正常，DAS28＜2.6；有效：经治疗后患者症状明显改善，理化检查指标基本恢复正常，DAS28 评分在2.6～3.2 之间；无效：治疗后患者症状以及理化检查指标无明显变化。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.7 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件分析数据，晨僵持续时间、VAS 评分、ESR、CRP 水平、DAS28 评分以及HAQ 评分等计量资料以表示，采用t 检验；疗效和不良反应发生率等计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 晨僵持续时间、VAS 评分和DAS28 评分

与治疗前相比，观察组晨僵持续时间、VAS 评分以及DAS28 评分均明显降低；而对照组患者晨僵持续时间、VAS 评分以及DAS28 评分在第8 周后开始明显降低；观察组治疗后的晨僵持续时间、VAS 评分以及DAS28 评分均低于同期治疗的对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者晨僵持续时间、VAS评分和DAS28评分比较（）

表1 两组患者晨僵持续时间、VAS评分和DAS28评分比较（）

注：与同组治疗前相比，aP＜0.05；与同期对照组相比，bP＜0.05。

2.2 ESR、CRP 和HAQ 评分

与治疗前相比，观察组ESR、CRP 和HAQ 评分均明显降低；而对照组患者ESR、CRP 和HAQ评分在第8 周后开始明显降低；观察组治疗后的ESR、CRP 和HAQ 评分均低于同期治疗的对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后ESR、CRP和HAQ评分比较（）

表2 两组患者治疗前后ESR、CRP和HAQ评分比较（）

注：与同组治疗前相比，aP＜0.05；与同期对照组相比，bP＜0.05。

2.3 临床疗效

观察组总有效率（93.3%）高于对照组总有效率（70.0%），差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者临床疗效比较［例（%）］

2.4 不良反应

本次研究所有患者并未出现严重不良反应，在患者出现不良反应后及时对其进行对症处理，处理后继续进行试验，并由同一名医师进行记录统计。对照组患者治疗期间，有2例在第3 周出现胃肠道反应，2例在第8 周后出现白细胞减少，4例肝功能损害（2例出现在第15 周，2例出现在第20 周），不良反应发生率为26.7%；观察组治疗期间，有2例出现肝功能损害（1例出现在18 周，1例出现在21周），3例上呼吸道感染，不良反应发生率为16.7%，两组差异无统计学意义（χ2=0.346，P＞0.05）。

3 讨论

RA 作为一种自身免疫性疾病，其发病机制较为复杂，多与遗传、环境以及免疫紊乱等多种因素相关［8］。目前研究发现，RA 患者滑膜细胞产生多种细胞因子，细胞因子之间构成复杂的网络连接，最终导致滑膜增生、免疫失衡以及炎性反应的发生。近几年在RA 患者关节滑膜组织中发现，JAKSTAT 信号通路呈现高表达状态，这也将成为RA 治疗的重要目标。托法替布是一种作用于JAK-STAT信号通路的小分子JAK 抑制剂，能有效抑制激酶磷酸化，使JAK 途径受阻，降低STAT1 与STAT1-诱导基因的表达，已达到减少下游炎症细胞因子释放，缓解RA 患者病情的目的［9］。本研究结果发现，观察组治疗后的晨僵持续时间、VAS 评分、DAS28 评分、ESR、CRP 水平以及HAQ 评分均低于同期治疗的对照组，同时观察组较对照组治疗起效时间更快，在12 周时观察组起效更为显著，表明托法替布联合甲氨蝶呤能有效减轻RA 患者疼痛症状，并抑制机体炎症反应，改善患者病情发展。

在治疗难治性RA 过程中，采用托法替布治疗需考虑的重要问题为不良反应发生情况，托法替布引起的不良反应主要包括：头痛、高血压、上呼吸道感染、支气管炎、腹泻、关节疼痛等。研究发现，治疗RA 患者期间使用托法替布治疗时出现感染等不良反应与死亡情况的发生概率，与使用DMARDs治疗的相似。最近一项Meta 分析表明，托法替布单用或联合甲氨蝶呤使用，疗效均优于DMARDs治疗组，虽会增加轻微不良反应的发生，但并不会增加严重不良反应的发生［10］。本次研究中，托法替布组共30例患者，出现2例出现肝功能损害，3例上呼吸道感染。其中上呼吸道感染是托法替布治疗难治性RA 最常见的不良反应，目前认为该不良反应的发生原因为托法替布选择性抑制细胞内JAK1 和JAK3 信号转导通路，而JAK3 在淋巴细胞成熟过程中发挥重要作用，所以导致了淋巴细胞的减少，增加了患者上呼吸道感染的风险。因此在对难治性RA 患者使用托法替布治疗时，应注意感染的防控。

综上所述，对于难治性RA 患者采用托法替布联合甲氨蝶呤治疗，能有效减轻患者炎症反应并能缓解患者临床症状，进一步提高患者的临床疗效。