儿童药物性肝损伤致病药物研究进展

周伟　何岳珍　颉晓玲

摘要：儿童药物性肝损伤病例报道逐年增多，常见致病药物有抗生素、解热镇痛药物、中药制剂（中草药及中成药）、抗癫痫类药物、抗结核类药物及肿瘤化疗类药物等。这些药物引起儿童肝损伤的机制主要与代谢、线粒体氧化应激、炎症、免疫反应、基因多态性、蛋白质组学变化及代谢组学变化等多方面有关。本文对儿童药物性肝损伤的流行病学情况、临床常见致病药物及其致病机制进行综述，以期引起儿科医师和药师重视，为预防和降低儿童药物性肝损伤的发生发展提供依据。

关键字：儿童;药物性肝损伤;致病药物;致病机制

药物性肝损伤（drug- induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药等及其代谢产物所诱发的肝损伤。儿童与成人在给药剂量、给药方式以及肝脏发育程度、肝脏酶成熟度等方面存在差异，因此更易受到药物性肝损伤威胁。有效预防或降低儿童DILI已成为临床研究、个体化精准医疗、药品监督管理、新型药物研发等多个领域的焦点。由于儿童药物性肝损伤病例报道逐年增多，本文归纳了儿童药物性肝损伤的流行病学情况、临床常见致病药物及其致病机制方面的主要研究，为儿童合理用药提供参考。

1流行病学情况

目前，尚无儿童药物性肝损伤发病率的准确数据报道，缺少流行病学前瞻性研究。2017年美国药物致肝损伤网络（DILIN）一项前瞻性研究显示，每10万居民有2.7人患DILI。国内一项包括25927例DILI病例的多中心回顾性研究报道，中国大陆地区每10万居民有23.8人患DILI，远高于美国及西方其他国家，其中有4.29%的DILI患者年龄小于18周岁。有研究指出，虽然儿童在药物性肝损伤患者中比例不到10%，却占儿童急性肝衰竭的20%。王静等归纳了1998 ～2018年国内药物性肝损伤（DILI）相关流行病学特征，471篇文献53317例DILI患者中发病年龄最小为2个月;由于各篇文献中年龄分层标准不同，儿童确切病例数及患病率难以统计。DILI患者性别分布方面，大多数研究认为成年女性易感 ，然而国内文献患者中男性患儿更多见[1]。

2常见致病药物及其致病机制

超过1100种药物可引起DILI，解热镇痛类药物、抗感染类药物（抗结核类药物）、中药类制剂等都可导致儿童药物性肝损伤。美国儿童特异性药物肝损伤的主要原因是使用抗菌药物（51%）和抗癫痫药（21%）;在中国各类抗生素、解热镇痛药和中药制剂是儿童DILI的主要致病药物 。临床常常联合使用各类抗生素及中药制剂更易导致儿童DILI的发生。

2.1 抗生素类药物

青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类和四环素类抗生素均可引起儿童DILI，喹诺酮类抗生素不宜用于18岁以下儿童，少数适应证患儿接受喹诺酮类药物治疗后，导致肝损伤不良反应未见报道。

天然青霉素作用于细菌的细胞壁很少直接引起肝脏损伤，半合成耐青霉素酶的氟氯西林及阿莫西林克拉维酸钾等复合制剂易引起肝损伤。氟氯西林主要用于葡萄球菌所致的各种感染，少数患者可引起转氨酶升高和急性胆汁淤积，与遗传和环境因素有关，HLA-B*5701等位基因是既定的遗传危险因素。阿莫西林克拉维酸钾为复方制剂，部分患者使用该药后可引起肝细胞和胆管损伤从而诱发淤胆型肝炎。发病机制主要是CD8+T细胞对胆管细胞或肝细胞的免疫攻击所致。

头孢菌素类抗菌药物引起的肝损伤多见转氨酶水平一过性升高，严重肝功能损伤较少。头孢曲松引起急性肝功能损害类型多为肝细胞损伤型，发病机制多考虑与过敏反应相关。阿奇霉素是在血浆消除半衰期长，主要经肝脏系统清除。有研究提示肝脏组织中阿奇霉素浓度远超血浆浓度数倍 ，长时间用药肝脏内可见高浓度阿奇霉素蓄积导致肝功能损伤。罗红霉素是红霉素衍生物，它可诱发自身免疫性肝炎样症状和特点的肝损伤 [2]。

痤疮是青少年常见的慢性炎症性皮肤病，目前四环素类药仍是治疗炎症性痤疮的一线药物。米诺环素是一种半合成的四环素类广谱抗生素，可引起急性肝炎样综合征和慢性肝炎样综合征。基因易感性研究表明，HLA-B∗35：02携带者患米诺环素相关肝损伤风险增加，可能是诊断米诺环素相关性DILI 的基因标记。

2.2 解热镇痛类药物

发热是儿童常见症状，2月龄以上儿童体温≥38.5℃伴明显不适时，首选对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚，APAP）或布洛芬退热治疗，两者均是通过抑制下丘脑体温调节中枢而起到退热效果。APAP具有典型的剂量依赖型肝毒性，过量使用会导致肝损伤。儿童APAP推荐剂量为15 mg/（kg·6 h），最高60 mg/（kg·d），毒性剂量为140 mg/kg。APAP引起DILI机制是近年来国内外研究热点，据报道代谢、线粒体氧化应激和功能障碍、无菌性炎症、内质网应激、自噬、微循环功能障碍是APAP诱导肝损伤的主要细胞事件。以往认为布洛芬肝脏安全性较高，近年来布洛芬引起DILI报道增多，部分病例后果严重，可演变为急性肝衰竭。据报道1例9岁男童因发烧服用布洛芬引起药物性肝损伤最终导致急性肝衰竭而进行肝移植手术，患儿布洛芬用法用量均在正常范围内且无其他合并用药，发生肝衰竭考虑与免疫介导或药物酶多态性有关。布洛芬导致肝损伤最常见类型是肝细胞型，基因检测表明可能与HLA-B*5801阳性有关。

2.3 中药类制剂

据报道超过90个科属200种中药可引起肝损伤。中药成分多、作用靶点多、作用途径多，中药诱导肝损伤发生不是单一因素引起的，而是脂肪酸变性、线粒体能量供应障碍、氧化应激、炎症、内质网应激和细胞吞噬等多种机制共同作用的结果。我国儿童中药制剂（中成药和中草药）应用广泛，麻黄和何首乌制品是我国儿童DILI主要致病药物。中药引起儿童DILI的主要原因有传统 “中药无毒”观念的误导、患儿家长迷信秘方偏方、未经中医师辨证用药指导、多种药物联合服用、儿童用药剂量随意性大、中药炮制配伍不当等。目前，已报道导致儿童肝损伤中药制剂多含有何首乌、麻黄、苍耳子、柴胡、细辛、大黄、白鲜皮、虎杖、夏枯草、土茯苓、土三七、雷公藤、白果、补骨脂、黄药子等。组织代谢学研究表明何首乌可诱发能量代谢、氨基酸代谢和脂质代谢紊乱，最终会导致肝细胞死亡。基因易感性研究显示HLA-B*35：01等位基因是預测何首乌诱发肝损伤的潜在生物标志物。麻黄化学成分复杂，引起肝损伤的机制尚不明确，可能与麻黄提取物麻黄碱诱导人肝星状细胞氧化应激介导的线粒体损伤和去极化相关。多数研究认为苍耳子的毒性来源于其毒性蛋白可造成肝脏损害，肝脏毒性机制与脂质过氧化损伤、线粒体功能障碍和胆汁淤积损伤密切相关。

2.4 抗癫痫类药物

癫痫是儿童时期最常见的神经系统疾病，超过 60%的癫痫患者起病于儿童时期。引起儿童DILI的主要抗癫痫药物是卡马西平和丙戊酸钠。卡马西平主要经肝脏代谢，其肝脏毒性与T 细胞介导的过敏反应、代谢后活性产物10，11-环氧卡马西平、细胞色素代谢异常、胆管炎症损伤相关[3]。丙戊酸钠在新生儿和婴儿血清中的游离药物浓度高于成人，引起儿童DILI的发生率远高于成人，尤其是小于2岁的婴幼儿。有报道指出丙戊酸钠肝毒性与活性代谢物形成、脂肪酸β氧化抑制、过度氧化应激以及某些酶基因（CPS1、POLG、GST、SOD2、UGT和CYPs基因）变异有关。

2.5 抗结核类药物

儿童结核病是严重危害儿童身体健康的传染性疾病，我国儿童抗结核药物性肝损伤发生率为1.84%～11.5%。多种抗结核药物长疗程联合使用后大都通过肝脏代谢，易产生药物性肝损伤。异烟肼、利福平和吡嗪酰胺是抗结核核心药物，发生药物性肝损伤频率较高。公认异烟肼肝毒性與超敏反应无关，异烟肼代谢中产生肝毒性物质肼可以直接与肝细胞发生过氧化反应引起肝毒性。吡嗪酰胺在体内被酰胺酶和黄嘌呤氧化酶催化为毒性更大的吡嗪酸和5-羟吡嗪酰胺，肝毒性与剂量有关。抗结核药物性肝损伤发生机制尚不清楚，可能与抗结核药物及其代谢产物肝毒性作用、炎症、氧化应激和线粒体功能氧化还原失衡、al-抗胰蛋白酶缺乏、基因多态性、蛋白质组学变化及代谢组学变化有关 [4]。

2.6 肿瘤化疗类药物

儿童白血病、淋巴瘤的治疗以联合化疗为主，化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时对肝细胞也有直接毒性， 导致肝细胞损伤、变性、胆汁淤积甚至坏死[5]。引起儿童肝损伤的常见抗肿瘤药物有甲氨蝶呤、环磷酰胺、长春新碱及阿糖胞苷。甲氨蝶呤是叶酸拮抗剂，引起肝损伤的机制可能是选择性干扰肝实质细胞代谢、影响肝脏蛋白质的合成。阿糖胞苷引起胆汁淤积可能与肝细胞转运功能损伤有关。

3结语

综上所述，引起儿童药物性肝损伤药物因素及发病机制复杂多样。儿童DILI致病药物范围广，药物诱导肝损伤发生是代谢、线粒体氧化应激、炎症、免疫反应、基因变异等共同作用的结果。此外，儿童DILI起病隐匿，无特异性临床表现，缺乏独立诊断标准，无特异性生物标志物，治疗不及时可能发展为急性肝衰。建议儿科医师在临床工作中全面掌握患儿用药史及过敏史，提高药物肝毒性认识，谨慎合理用药;并对患儿家长进行用药宣教与指导，预防和降低儿童DILI发生。

参考文献

[1]李静，何莉梅，张海霞，等.70例儿童药物性肝损伤用药分析[J].中国药物警戒，2020，17（7）：431-436.

[2]王丕胜，王吉耀，胡锡琪，等.药物诱导的自身免疫性肝炎的临床和病理特点[J].中华消化杂志，2014，34（2）：105-108.

[3]程韵霏，关巍.抗癫痫药物卡马西平和奥卡西平肝脏毒性的比较[J].中国当代医药，2020，27（28）：171-174.

[4]杨松，郭建琼，严晓峰. 抗结核药物性肝损伤发生机制的研究进展[J].中华结核和呼吸杂志，2019，42（5）：378-381.

[5]方凯，许健，徐可，等.化疗药物致肝损伤的作用机制[J].临床肝胆病杂志，2020，36（3）：677-679.