妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇外周血、脐静脉血中鸢尾素变化及相关性分析

沈林萍 李艳 仝玉丽

【摘要】 目的：分析妊娠期肝內胆汁淤积症（ICP）孕妇外周血及脐带血中鸢尾素变化和相关性。方法：选取2017年11月-2019年11月于本院进行治疗的84例ICP患者，依据疾病严重程度将其分成轻症组（n=50）以及重症组（n=34）。另选取同期于本院进行孕期保健的60例正常孕妇为健康组。采集两组空腹上臂静脉血样本，产后3 min内采集脐静脉血样本，分别进行血清鸢尾素水平检测。比较三组临床相关指标;比较三组外周血及脐静脉血鸢尾素水平;分析临床相关指标与ICP孕妇外周血及脐静脉中鸢尾素水平的相关性;比较三组胎盘合体结节面密度与绒毛间隙面密度。结果：轻症组新生儿体重以及甘油三酯（TG）水平均低于健康组，谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）以及总胆汁酸水平均高于健康组（P<0.05）。重症组妊娠周期、新生儿体重、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）以及同型半胱氨酸（Hcy）水平均低于健康组与轻症组，TG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、ALT、AST、碱性磷酸酶（ALP）、GGT、总胆汁酸、直接胆红素、总胆红素以及肌酐水平均高于健康组与轻症组，且尿素水平低于轻症组（P<0.05）。三组脐静脉血中鸢尾素水平均低于外周血（P<0.05）。健康组与轻症组外周血与脐静脉血中鸢尾素水平均低于重症组（P<0.05）。健康组外周血中鸢尾素水平与脐静脉血中鸢尾素水平呈正相关（r=0.406，P=0.044）。轻症组与重症组外周血中鸢尾素水平与脐静脉血中鸢尾素水平均呈正相关（r=0.401、0.412，P=0.037、0.048）。ICP孕妇外周血中鸢尾素水平与脐静脉血中鸢尾素水平呈正相关（r=0.212，P=0.038）。ICP孕妇外周血与脐静脉血中鸢尾素水平与脐动脉S/D值、TG、TC、LDL-C、ALT、AST、ALP、GGT、总胆汁酸、直接胆红素以及总胆红素均呈正相关（P<0.05）;脐静脉血中鸢尾素水平与新生儿出生体重呈负相关（P<0.05）。轻症组与重症组合体结节面密度均高于健康组，绒毛间隙面密度均低于健康组（P<0.05）。轻症组合体结节面密度低于重症组，绒毛膜间隙面密度高于重症组（P<0.05）。结论：脐静脉血中鸢尾素水平明显低于外周血;ICP孕妇外周血以及脐静脉血鸢尾素水平均高于健康孕妇，推测鸢尾素可能在ICP病理生理过程中起到一定作用;ICP孕妇胎儿出生体重下降可能与鸢尾素在能量和脂肪代谢方面作用有关;通过观察外周血与脐静脉血中鸢尾素水平，可为判断ICP严重程度提供一定参考价值。

【关键词】 妊娠期肝内胆汁淤积症 鸢尾素 脐静脉血 外周血 孕妇

Changes and Correlation Analysis of Irisin in Peripheral Blood and Umbilical Vein Blood of Pregnant Women with Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy/SHEN Linping， LI Yan， TONG Yuli. //Medical Innovation of China， 2021， 18（10）： 0-023

[Abstract] Objective： To analyze the changes and correlation of irisin in peripheral blood and umbilical vein blood of pregnant women with intrahepatic cholestasis of pregnancy （ICP）. Method： A total of 84 ICP patients treated in our hospital from November 2017 to November 2019 were selected. They were divided into mild group （n=50） and severe group （n=34） according to the severity of the disease. Another 60 cases of normal pregnant women received pregnancy care in our hospital during the same period were selected as the healthy group. Fasting upper arm venous blood samples were collected from both groups， and umbilical vein blood samples were collected within 3 min after delivery to detect serum irisin level， respectively. The clinical related indexes were compared among the three groups. The irisin levels in peripheral blood and umbilical vein blood were compared among the three groups. The correlation between clinical related indexes and irisin levels in peripheral blood and umbilical vein blood of ICP pregnant women was analyzed. The area density of placental syncytial nodule and intervillous space were compared among the three groups. Result： The neonatal weight and triglyceride （TG） levels in the mild group were lower than those in the healthy group， and the levels of alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， γ-glutamyltransferase （GGT） and total bile acid in the mild group were higher than those in the healthy group （P<0.05）. The gestational cycle， neonatal weight， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C） and homocysteine （Hcy） levels of the severe group were lower than those of the healthy group and the mild group， while the levels of TG， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， total cholesterol （TC）， ALT， AST， alkaline phosphatase （ALP）， GGT， total bile acid， direct bilirubin， total bilirubin and creatinine of the severe group were higher than those of the healthy group， the level of urea of the severe group was lower than that of the mild group （P<0.05）. The levels of irisin in umbilical vein blood of the three groups were lower than those in peripheral blood （P<0.05）. The levels of irisin in peripheral blood and umbilical venous blood in the healthy group and the mild group were lower than those in the severe group （P<0.05）. The level of irisin in peripheral blood was positively correlated with that in umbilical vein blood in the healthy group （r=0.406， P=0.044）. The levels of irisin in peripheral blood were positively correlated with the levels of irisin in umbilical vein blood in both mild and severe groups （r=0.401， 0.412， P=0.037， 0.048）. The level of irisin in peripheral blood of ICP pregnant women was positively correlated with the level of irisin in umbilical vein blood （r=0.212， P=0.038）. The levels of irisin in peripheral blood and umbilical vein blood of ICP pregnant women were positively correlated with the S/D value， TG， TC， LDL-C， ALT， AST， ALP， GGT， total bile acid， direct bilirubin and total bilirubin （P<0.05）. There was a negative correlation between irisin level in umbilical vein blood and birth weight （P<0.05）. The area density of syncytial nodule of both the mild group and the severe group was higher than that of the healthy group， and the intervillous space area density was lower than that of the healthy group （P<0.05）. The area density of syncytial nodule of the mild group was lower than that of the severe group， and the intervillous space area density was higher than that of the severe group （P<0.05）. Conclusion： The level of irisin in umbilical vein blood is significantly lower than that in peripheral blood. The levels of irisin in peripheral blood and umbilical vein blood of pregnant women with ICP are higher than those of healthy pregnant women， suggesting that irisin may play a role in the pathophysiological process of ICP. The decrease of fetal birth weight in ICP pregnant women may be related to the role of irisin in energy and fat metabolism. By observing the level of irisin in peripheral blood and umbilical venous blood， it can provide some reference value for judging the severity of ICP.

[Key words] Intrahepatic cholestasis of pregnancy Irisin Umbilical vein blood Peripheral blood Pregnant women

First-authors address： Heze Municipal Hospital， Heze 274000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.10.005

妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）属于妊娠中、晚期特有的并发症之一，孕妇可出现胆汁酸水平升高、皮肤瘙痒等表现，并且对胎儿影响较大，容易出现难以预测的胎儿突然死亡，对胎儿生命安全产生不利影响[1]。通常在孕妇分娩后症状即可改善，但当其口服激素类避孕药或再次妊娠时，疾病极易复发[2]。当前，临床对于ICP发病机制以及引起围产儿不良妊娠结局的机制尚未完全明确，同时受到遗传、环境等因素影响，限制临床ICP治疗药物的发展，当前临床缺乏安全且疗效确切、适合妊娠期使用的治疗药物，因此一定程度上限制ICP治疗效果的提升[3]。鸢尾素是经蛋白水解酶剪切纤维连接蛋白Ⅲ型结构域蛋白5而形成的一种包含112个氨基酸的多肽。鸢尾素对改善机体糖代谢以及脂肪代谢具有重要意义，可将机体能量转化为热量排出体外，进而提升能量消耗水平。但是在鸢尾素与ICP相关性以及鸢尾素水平对妊娠结局的影响方面研究较少。鸢尾素当前已经成为多个领域中的热点，与多种疾病均有密切关联，因此很有可能为该类疾病的病因以及治疗提供一个全新的思路。文献[4]研究表明ICP患者外周血鸢尾素水平明显高于健康孕妇，因此其推测鸢尾素水平升高可能是改善ICP代谢紊乱的一种代偿反应。但该项研究受到样本量不足等问题影响，未能形成统一结论。为提升临床ICP研究水平以及了解鸢尾素水平对妊娠结局的影响，本研究选择2017年11月-2019年11月本院接收的84例ICP患者进行研究，分析ICP患者外周血以及脐带血中鸢尾素水平，分析两者之间关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年11月-2019年11月于本院进行ICP治疗的84例患者，依据疾病严重程度将ICP患者分成轻症组（n=50）以及重症组（n=34）。诊断标准：（1）空腹状态下血总胆汁酸浓度≥10 μmol/L;（2）分娩后24～48 h皮肤瘙痒症状消失，产后4～6周肝功能指标恢复正常;（3）胆汁酸浓度正常，但无诱因情况下谷丙转氨酶（ALT）以及谷草转氨酶（AST）水平升高。疾病严重程度分级标准：轻症为总胆汁酸浓度≥10 μmol/L且<40 μmol/L，患者仅出现轻度皮肤瘙痒症状;重症为总胆汁酸浓度≥40 μmol/L，患者出现严重皮肤瘙痒症状，同时伴有复发性ICP等情况者[5]。另选取同期于本院进行孕期保健的60例正常孕妇为健康组。纳入标准：所有孕妇均为单胎妊娠;轻症组与重症组均符合上述ICP诊断标准以及疾病严重程度分级标准。排除标准：伴有妊娠期其他疾病者，如妊娠期糖尿病、妊娠期高血压等[6];长时间使用避孕药物者;妊娠前即存在肝功能损伤性疾病者，如肝炎、肝硬化等;心脏功能存在明显异常者;存在严重认知功能障碍，无法正常进行言语交流者。所有孕妇年龄23～35岁，平均（28.07±2.18）岁;妊娠周期35～41周，平均（39.14±0.22）周。研究对象及其家属享有知情同意权，在充分了解研究目的以及研究目的后表示自愿参加研究，本研究经医院伦理委员会审核通过。

1.2 方法 所有孕妇入院时采集其空腹上臂静脉血样本10 mL，并在产妇分娩后3 min内采集其脐静脉血液样本5 mL。使用酶联免疫吸附法检测外周血和脐静脉血液中鸢尾素水平，检测试剂盒采购至上海臻科生物科技有限公司，全部操作均严格依据试剂盒使用说明进行。

1.3 观察指标 （1）收集全部孕妇临床相关指标，主要是年龄、妊娠周期、体质指数、血压、新生儿体重、新生儿Apgar评分、脐动脉RI值、脐动脉S/D值、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、总胆固醇（TC）、脂蛋白、载脂蛋白A-I、载脂蛋白B、载脂蛋白比值、ALT、AST、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、总胆汁酸、直接胆红素、总胆红素、胆碱酯酶、肌酐、尿素、胱抑素C、葡萄糖以及同型半胱氨酸（Hcy）。比较三组上述指标之间差异。（2）比较三组外周血以及脐静脉血中鸢尾素水平。（3）分析上述临床指标同ICP孕妇外周血以及脐静脉中鸢尾素水平之间相关性。（4）在孕妇分娩后对其胎盘实施形态测量，当胎盘娩出后，选择中央带、中间带以及周边带各1块胎盘，长度4 cm、宽度3 cm、厚度2 cm，放置在福尔马林溶液中进行固定，石蜡包埋，每一个标本选择3张非连续切片，HE染色、脱水、透明、中性树胶封片。每张切片随机选择5个视野，在低倍镜下观察组织切片中合体结节面密度（合体结节面积/绒毛组织面积）与绒毛间隙面密度（绒毛间隙面积/绒毛组织面积）[7]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，多组间比较采用方差分析，相关性进行Pearson相关性分析;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床相关指标比较 全部孕婦均成功分娩，共分娩144例新生儿。轻症组新生儿体重以及TG水平均低于健康组，ALT、AST、GGT以及总胆汁酸水平均高健康组（P<0.05）。重症组妊娠周期、新生儿体重、HDL-C以及Hcy水平均低于健康组与轻症组，TG、LDL-C、TC、ALT、AST、ALP、GGT、总胆汁酸、直接胆红素、总胆红素以及肌酐水平均高于健康组与轻症组，且尿素水平低于轻症组（P<0.05）。见表1。

2.2 三组外周血以及脐静脉血中鸢尾素水平比

较 三组脐静脉血中鸢尾素水平均低于外周血（P<0.05）。健康组与轻症组外周血与脐静脉血中鸢尾素水平均低于重症组（P<0.05）。见表2。

2.3 临床相关指标与ICP孕妇外周血、脐静脉中鸢尾素水平的相关性 健康组外周血中鸢尾素水平与脐静脉血中鸢尾素水平呈正相关（r=0.406，P=0.044）。轻症组与重症组外周血中鸢尾素水平与脐静脉血中鸢尾素水平均呈正相关（r=0.401、0.412，P=0.037、0.048）。ICP孕妇外周血中鸢尾素水平与脐静脉血中鸢尾素水平呈正相关（r=0.212、P=0.038）。ICP孕妇外周血与脐静脉血中鸢尾素水平与脐动脉S/D值、TG、TC、LDL-C、ALT、AST、ALP、GGT、总胆汁酸、直接胆红素以及总胆红素均呈正相关（P<0.05）;脐静脉血中鸢尾素水平与新生儿出生体重呈负相关（P<0.05）。见表3。

2.4 三组胎盘合体结节面密度与绒毛间隙面密度比较 轻症组与重症组合体结节面密度均高于健康组，绒毛间隙面密度均低于健康组，差异均有统计学意义（P<0.05）。轻症组合体结节面密度低于重症组，绒毛膜间隙面密度高于重症组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

ICP属于妊娠期常见肝病，但当前临床对于其病因尚未完全了解，认为其与免疫因素、雌激素水平、甲状腺激素水平以及遗传等有关[7]。对于妊娠期女性而言，机体内雌激素水平明显升高，导致肝细胞膜中磷脂和胆固醇比值升高，进而影响胆酸通透性，使得胆汁流出受阻，并且还会改变肝细胞蛋白质合成，进一步增加胆汁回流，使得血液中胆酸水平明显升高，刺激子宫平滑肌，出现早产等情况，同时胆汁酸毒性会使胎儿发生宫内窘迫以及窒息，从而造成胎儿死亡[8-9]。因此，了解ICP相关内容对改善疾病预后具有积极意义。

临床有研究发现，通过锻炼后，肌肉会分泌一种PGC-1α蛋白，这种蛋白调控的下游因子之一，可通过剪切和修饰形成鸢尾素[10]。在陈嘉卿等[11]研究中通过分别比较正常孕妇、轻症ICP患者以及重症ICP患者肝功能、肾功能以及脂代谢指标情况，并观察上述指标同机体鸢尾素水平之间关系发现正常组以及轻症组脐静脉血中鸢尾素水平依次是（595.33±162.70）、（648.82±164.81）pg/mL，均低于重症组（858.78±97.42）pg/mL，并且外周血中鸢尾素水平明显高于脐带血内水平。因此其认为鸢尾素水平可作为判断ICP病理生理过程的重要指标。在本次研究中，正常组以及轻症组脐静脉血中鸢尾素水平依次是（596.03±160.57）、（650.95±162.78）pg/mL，均低于重症组（860.28±96.88）pg/mL（P<0.05），与上述研究结果接近。分析原因可知，ICP孕妇胆汁酸代谢功能紊乱，导致患者肝功能指标异常。在肝细胞中，ALT主要存在于非线粒体中，而有80%左右的AST则存在于线粒体中，由此可知ALT以及AST属于非特异性細胞内功能酶。当机体肝细胞受到损伤后，由于细胞膜通透性增加，导致细胞质中ALT以及AST大量释放入血，进而使得ALT以及AST水平升高。对于ICP患者而言，其机体ALP水平有显著升高，并且可同胆红素升高相接近，因为ICP患者胆红素水平升高，抑制细胞氧化磷酸化，破坏线粒体，进而使ATP生成减少，导致胎儿能量储备力下降[12]。GGT则存在于微粒体以及细胞膜上，其可参与谷胱甘肽水平代谢，而外周血中GGT主要来源于肝胆系统，GGT在肝脏中全面分布于肝细胞毛细血管一侧以及整个胆管系统中，当患者机体肝内胆汁排泄受阻时，则会引起GGT水平升高[13]。因此，在本次研究中，轻症以及重症患者ALT、AST、ALP、GGT、总胆汁酸、直接胆红素以及总胆红素水平明显高于健康者（P<0.05）。在孕妇妊娠期间，为保障胎儿可获得充足脂类物质，其机体血脂水平通常高于非妊娠状态，因此在妊娠期间，脂肪吸收功能有显著提升，同时对雌激素以及孕激素水平也产生相应改变，正常妊娠孕妇可出现一定生理性血脂水平升高，但是对于ICP患者而言，由于胆汁淤积对肝功能造成损伤，使得肝脏对脂肪的代谢功能发生紊乱，无法维持血脂动态平衡[14]。肝脏合成胆固醇能力提升，进而提高血液中总胆固醇水平，一定程度上增加不良妊娠结局风险[15-16]。鸢尾素对白色脂肪细胞可发挥一定作用，通过诱导可将其转化为棕色脂肪细胞。棕色脂肪细胞具有较高的产热效率，其被激活后，可快速消耗机体脂肪以及葡萄糖，促进产热以及代谢[17-18]。在本次研究中，重症组血脂指标水平高于轻症组和健康组（P<0.05），同时，当机体TG以及TC水平上升时，机体内外周血鸢尾素水平也逐渐上升，脐静脉血中鸢尾素水平会因TG、TC以及LDL-C水平上升而升高。由此可知，ICP孕妇机体内脂代谢功能紊乱，而鸢尾素可能起到降低胆固醇以及脂肪的作用。本次研究中，轻症组与重症组外周血中鸢尾素水平与脐静脉血中鸢尾素水平均呈正相关（P<0.05）。分析可知，由于受到机体内某种因素影响，使得胎盘组织中鸢尾素生成以及转运功能受到抑制，从而降低脐静脉血液中鸢尾素水平[19]。本次研究中，轻症组以及重症组合体结节面密度均高于健康组，绒毛间隙面密度均低于健康组（P<0.05）;轻症组合体结节面密度低于重症组，绒毛膜间隙面密度高于重症组（P<0.05），当胎盘绒毛表面血管痉挛，加之胎盘滋养细胞增生，导致绒毛间隙显著缩小，合体结节面密度增大，进一步使胎盘血液灌注量下降，有效氧交换面积减少，胎盘的氧储备能力下降，极易使患儿出现缺氧等不良妊娠结局[20-21]。

综上所述，鸢尾素水平可为ICP诊断提供一定参考价值，但对其在ICP中所发挥的作用还需临床进一步研究，从而提升临床ICP治疗效果。

参考文献

[1]丁盛娣，唐杰，徐彬，等.妊娠期肝内胆汁淤积症产妇胎盘血流灌注及AQP1表达的相关性研究[J].浙江临床医学，2020，22（3）：328-329，333.

[2]邱智枫，张杰良，黄雪珍.临产妊娠期肝内胆汁淤积症患者凝血功能分析[J].国际检验医学杂志，2020，41（1）：117-119.

[3]李丽娇，杨素娟，许梦婷.妊娠期肝内胆汁淤积症的发病危险因素分析[J].中国妇幼保健，2020，35（3）：413-415.

[4] Ayse K，Ayse K，Korkut D，et al.Maternal circulating levels of irisin in intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine，2016，29（21）：3483-3487.

[5]乐杰.妇产科学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2008：301-304.

[6]张建华，李秀华.胎盘胆汁酸转运体及核受体与妊娠期肝内胆汁淤积症的研究进展[J].中国生育健康杂志，2020，31（1）：87-89.

[7]卢柳娟，陈远婷，梁金英.不同严重程度妊娠期肝内胆汁淤积症患者胆汁酸、肝功能指标检测及其妊娠结局分析[J].中国医学创新，2019，16（28）：28-32.

[8]何静媛.肝内胆汁淤积症孕妇总胆汁酸水平与新生儿脐血胆汁酸及围生儿结局的关系[J].临床输血与检验，2020，22（2）：181-184.

[9]李侠，肖维.丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸对妊娠期肝内胆汁淤积症患者胆汁酸、肝功能及妊娠结局的影响[J/OL].中国肝脏病杂志（电子版），2019，11（4）：55-60.

[10]郭翔，杨可，周毛婴，等.妊娠期糖尿病患者血清鸢尾素水平与糖脂代谢、妊娠结局的相关性[J].中国妇幼保健，2020，35（8）：1383-1385.

[11]陈嘉卿，马俊如，石秉知，等.妊娠期肝内胆汁淤积症患者血清、脐静脉血鸢尾素水平变化及相关性研究[J].现代妇产科进展，2019，28（3）：202-205.

[12]汤人夷，胡群凤，彭莉晴.妊娠期肝内胆汁淤积症患者血脂、肝功能和雌激素水平的变化及临床意义[J].实用肝脏病杂志，2019，22（6）：860-863.

[13]武晶，王纯静，李金艳，等.妊娠期肝内胆汁淤积症患者血脂、肝功能、雌激素水平的变化及其与新生儿不良结局的关联性[J].海南医学，2019，30（19）：2511-2514.

[14]徐暉，黄夏冰，伍涛.妊娠期肝内胆汁淤积症患者相关生化指标的检测及临床意义[J].中华全科医学，2017，15（7）：1192-1193，1197.

[15]肖文波.脂代谢检测对妊娠期肝内胆汁淤积症的防治价值分析[J].中国妇幼保健，2017，32（14）：3140-3143.

[16]陈嘉卿，马俊如，李琴.鸢尾素与妊娠期肝内胆汁淤积症的关系[J].中国生育健康杂志，2019，30（5）：490-492，495.

[17]刘英，刘雅琳，佘金明.妊娠期肝内胆汁淤积症孕产妇肝功能指标改变及胎盘病理特征[J/OL].世界最新医学信息文摘（连续型电子期刊），2020，20（1）：122-123.

[18]何妍春，胡文胜，曹芬.血清免疫学指标与妊娠期肝内胆汁淤积症母婴结局关系的调查分析[J].中国卫生检验杂志，2020，30（10）：1239-1241.

[19]明丹，刘海霞，赵月霞，等.妊娠期肝内胆汁淤积症产妇血清总胆汁酸、谷草转氨酶水平与胎儿生长发育的相关性研究[J].中国妇幼保健，2019，34（8）：1731-1733.

[20]汪晓曼，朱怡恬，赵仕成，等.联合检测血清总胆红素和直接胆红素等指标对妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇的早期诊断和预后研究[J].东南国防医药，2020，22（5）：492-496.

[21]汪学耀，张涛，荆成宝.血清总胆汁酸与甘胆酸水平诊断妊娠期肝内胆汁淤积症能力的Meta分析[J].现代检验医学杂志，2020，35（5）：73-76.

（收稿日期：2021-01-28） （本文编辑：田婧）