达格列净联合利拉鲁肽治疗2型糖尿病患者疗效及对肝肾功能影响

陈 菡， 李奉其， 原 苑， 侯冠昕, 党大胜

北部战区总医院 药剂科 临床药学室，辽宁 沈阳 110016

糖尿病血糖控制不佳所致的长期高血糖状态可引起多种慢性并发症，导致患者不良预后主要是大血管病变中的心血管动脉粥样硬化和微血管病变中的糖尿病肾病，前者可导致各种致死性心血管事件的发生，后者患病率逐年攀升，已超越原发性肾小球疾病成为慢性肾病的主要病因[1]。若患者仅控制血糖而未对心血管和肾进行远期保护，不能逆转终末期不良反应的发生。利拉鲁肽为胰高血糖素样肽-1的类似物，可促进胰岛B细胞分化和胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，有效降低血糖[2]。达格列净为新型钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，减少尿糖重吸收，显著降低血糖[3]。动脉粥样硬化性心血管疾病及慢性肾病患者使用以上两种药物有有降低主要不良心血管事件发生率与延缓糖尿病肾病进展的作用，两者联用可以更好地调节血糖、血脂代谢及机体体质状况。本研究旨在探讨达格列净联合利拉鲁肽联合治疗2型糖尿病患者的疗效及对肝肾功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年4月至2020年9月在北部战区总医院诊断的40例2型糖尿病患者为研究对象，按照治疗方法分为A组、B组，每组20例。A组，男性15例，女性5例；年龄(45.5±10.6)岁；病程(11.2±7.5)年。B组，男性16例，女性4例；年龄(45.5±15.5)岁；病程(10.4±7.3)年。两组的性别、年龄等临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：符合2型糖尿病诊断标准；糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)7%～9%；4周内未使用过血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂等相关药物；年龄30～70岁。排除标准：精神疾病者；体质量指数<18.5 kg/m2者；恶性肿瘤者；合并严重心、肺、肝、肾功能不全；合并急性心脑血管病变；对使用药物过敏者。本研究通过医院伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。

1.2 研究方法 两组患者均进行饮食调控、运动干预、药物治疗指导、健康教育等综合治疗。A组使用达格列净片(阿斯利康制药有限公司，生产批号：2007243)10 mg，每日早晨服用1次。B组在A组的基础上使用利拉鲁肽注射液(丹麦诺和诺德公司，生产批号：KAB0152-1，规格：预填充注射笔3 ml∶18 mg),每次1.8 mg，睡前下腹部皮下注射1次。所有患者连续治疗12周。

1.3 观察指标 治疗12周后，比较两组的血清尿酸(uric acid，UA)，血糖代谢指标HbA1c；比较两组的血脂代谢指标，包括血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、血清甘油三酯(triglyceride，TG)、血清高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL-C)、血清低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL-C)。比较两组的肾功能指标，包括尿微量白蛋白(microalbuminuria，MALB)、尿肌酐(urine creatinine，UCR)、尿微量白蛋白/尿肌酐(albumin-creatinine ratio，ACR)、血清尿素(UREA)、血清肌酐(CREA)、胱抑素C(cystatin C，CysC)；比较两组的肝功能指标，包括血清总胆红素(total bilirubin，TBIL)、血清直接胆红素(direct bilirubin，DBIL)、血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、血清天冬氨酸氨基转移酶(aspartic transaminase，AST)、血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，AKP)、血清-γ-谷氨酰转移酶(glutamyltransferase，GGT)。

2 结果

2.1 两组治疗前、后HbA1c、UA及血脂代谢情况的比较 治疗前，两组的HbA1c、UA及血脂代谢指标TC、TG、HDL-C、LDL-C比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，B组HbA1c、TC、LDL-C均值低于治疗前，且明显低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前、后HbA1c、UA、血脂代谢情况比较

2.2 两组治疗前、后肾功能情况比较 治疗前，两组MALB、UCR、ACR、UREA、CREA、CysC水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，A组的ACR、MALB水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组ACR、UREA、CREA比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组治疗前、后肝功能情况的比较 治疗前、后，两组的TBIL、DBIL、AST、ALT、AKP、GGT水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 两组治疗前、后肾功能指标比较[M(P25,P75)]

3 讨论

有研究表明，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂及胰高血糖素样肽-1类似物可直接或间接影响许多参与2型糖尿病发病机制的器官和组织，对改善血糖、降低心血管风险有益，作用机制可能是互补[4]。本研究中，A组应用达格列净，B组在A组基础上使用利拉鲁肽，比较两组血糖代谢情况发现，B组的HbA1c水平均低于A组，提示在达格列净基础上联合利拉鲁肽能更好地调节血糖,使患者血糖得以良好的控制。与单独使用达格列净比较，利拉鲁肽通过增强生长抑素的释放，减少达格列净诱导的胰高血糖素的分泌，激活胰岛内胰高血糖素样肽-1受体对调节葡萄糖稳态至关重要[5]。另外，两组血脂代谢情况发现，B组血脂代谢指标中TC、LDL-C水平均低于A组，这与既往研究[6]中两药联合可降低TG、TC、LDL-C，升高HDL-C结论不完全一致，可能与本研究中入组患者例数较少有关。提示在达格列净的基础上联合使用利拉鲁肽能一定程度上调节机体血脂水平，两药联合被证明在控制血糖、调节血脂方面具有优势。

表3 两组治疗前、后肝功能指标比较

达格列净口服吸收后，蛋白结合率约为91%，代谢主要由UGT1A9介导，代谢产物无活性，尿液和粪便排泄率为75% 和21%，对于重度肝功能受损患者无需调整剂量。利拉鲁肽目前尚无器官被确定为主要的消除途径，但其可应用于轻、中度肝功能不全患者。本研究两组患者治疗前、后均未出现功能异常的临床表现。2型糖尿病相关的非酒精性脂肪性肝病发病率逐渐上升，噻唑烷二酮类药物是已证实对肝脏有益的糖尿病治疗药物。有研究表明，达格列净相比利拉鲁肽可显著降低ALT，且随着基线ALT的升高，谷丙转氨酶的降低幅度也更大[7]。有研究表明，达格列净改善肝功能机制可能与氧化物酶体增殖物激活受体γ激活导致脂联素和锌-A2-糖蛋白水平增加有关[8]。利拉鲁肽通过改善血糖、血脂紊乱，减少肝脏脂肪沉积进而改善肝功能，改善氧化应激和胰岛素抵抗指数，升高脂联素水平，在非酒精性脂肪肝的防治方面也起到积极作用[9]。本研究两组患者的肝功能指标比较，差异无统计学意义，一方面与入选标准未完全筛选非酒精性脂肪肝患者有关，患者的肝功能指标均在正常范围内，入选时基线水平较低；达格列净及利拉鲁肽在针对基线水平较低，肝功能指标正常的患者中其降低幅度并不明显[7]。但与治疗后的A组比较，B组的ALT呈下降趋势，提示两药联合相比于单独使用达格列净有降低ALT趋势，随着下一步对于肝功能指标异常患者的入组人数的筛选及人数的增加，可进一步探讨两药联合在肝功能指标异常人群中对肝功能的影响。

本研究发现，治疗后，A组的MALB、ACR、UREA及CREA明显下降，与相关研究结果一致[10]。分析机制可能包括：(1)达格列净可阻断肾脏近端小管的葡萄糖和钠的再吸收，增加钠向致密斑的输送，恢复受损的管球反馈，减轻肾小球超滤过，降低肾小球内压力，减少蛋白尿[11]；(2)达格列净可减少可使肾小球肥大、肾脏炎症和氧化应激密切相关因子产生；(3)在糖尿病肾病大鼠模型中，达格列净可通过上调Klotho蛋白，竞争性结合Ⅱ型转化生长因子-受体，抑制转化生长因子-β1纤维化信号传导[12]；(4)降低可导致肾小球通透性增加以及基底膜增厚、肾小管损伤的晚期糖基化终末产物生成[13]。有研究表明，利拉鲁肽通过抑制炎症反应，下调肿瘤坏死因子-α的表达、减轻氧化应激反应；作用于AT-1R和AT-2R，改善AngⅡ对肾的损伤[14]；降低白细胞介素1β，改善胰岛功能；下调血清中的白细胞介素6水平；通过调控PI3K-Akt-TOR通路、降低成纤维细胞生长因子23含量、升高α-Klotho含量而改善肾功能，降低肾损伤[15]。但是本研究发现，采用达格列净联合利拉鲁肽组治疗的患者肾功能指标改善未见明显差异。一方面可提示，随着疾病的进展，患者肾损伤并未加重；另一方面，多数患者由于单独应用达格列净后血糖控制不达标，进而联用利拉鲁肽，既往3项钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂(恩格列净,卡格列净和达格列净)的研究也显示3种药物在提高肾小球滤过率方面更加有效，提示其在减轻肾功能损失方面比肠促胰岛素疗法更有效[16-17]。同时，达格列净也具有减少肿瘤坏死因子、白细胞介素1等细胞因子的释放作用，与利拉鲁肽机制部分重合。因此，在达格列净应用的基础上联用利拉鲁肽可以明显改善患者血糖、血脂水平，但不能显著的降低患者ACR水平。

综上所述，达格列净联合利拉鲁肽能更好的调节血糖、血脂水平，在改善肝功能方面相比于单用达格列净未见明显优势。