脑微出血影响因素及其对出血性脑卒中的影响分析

赵宏祥，马越捷，赵青军，陶承

脑微出血是磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）T2加 权 梯 度 回 波（gradient echo sequence，GRE）序列检测到小圆形低信号病变，通常伴有含铁血红素沉积［1］。国外研究指出，脑微出血的发生与脑卒中存在相关性，其使心血管疾病的发生率增加了3倍，且能预测出血性脑卒中的发生［2］。目前国内关于脑微出血和脑卒中发病之间关系的相关报道较少。研究指出脑微出血和脑卒中发病的危险因素重叠，脑微出血可能增加脑卒中发病风险，但具体机制及两者间的相关性仍需进一步探究［2］。研究脑微出血和脑卒中的相关性有利于脑卒中的预防和针对性治疗，具有非常重要的临床意义，为了探究脑微出血影响因素及其与出血性脑卒中发病之间的相关性，本研究选取520例进行颅脑CT和MRI检查的体检者，并进行长期随访，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年9月—2016年12月于常州市武进中医医院进行颅脑CT和MRI检查的体检者，依据2013年脑小血管病诊治专家共识组制定的《脑小血管病的诊治专家共识》［3］中脑小血管病影像诊断标准，由本院两位影像科医师共同完成影像图片判读，将患者分为脑微出血组和无脑微出血组。诊断标准具体为：

MRI T2加权GRE序列或磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）序列上黑色信号病灶，圆形或卵圆形，无周围水肿现象。同时除外软脑膜血管、铁或钙沉积、创伤性弥漫轴索损伤或其他类似信号结构。纳入标准：（1）有完整的人口统计学、临床病史、影像学（必须含有MRI T2加权GRE序列或SWI序列）以及实验室检查的资料；（2）对本研究知情同意，并愿意配合本研究。排除标准：（1）入院前3个月内有脑部疾病，包括原发性出血性脑卒中或各种原因所致的继发性出血性脑卒中，如创伤所致脑出血，或有出血性脑卒中病史；（2）中毒、感染、肿瘤等非血管性因素造成的神经系统损伤；（3）伴有恶性肿瘤或脏器功能障碍。本研究经过常州市武进中医医院伦理委员会审核批准（伦理审批号：125689）。

1.2 方法

1.2.1 试验分组 共收集到有MRI T2加权GRE序列或SWI序列影像学资料的患者849例，其中261例无法获得准确临床资料予以剔除，42例中途退出，26例失访。最终纳入患者520例，其中119例影像学结果提示有脑微出血为脑微出血组，401例未见脑微出血为无脑微出血组。

1.2.2 研究方法 收集所有患者的一般资料，包括性别、年龄、体质指数、吸烟史（连续或间断吸烟6个月以上，每天吸烟数量在10支以上为有吸烟史）、饮酒史（乙醇摄入量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d，连续或间断饮酒6个月以上为有饮酒史）、规律体育锻炼（每周运动2次或以上，每次运动时间＞30 min）情况，高脂血症〔总胆固醇＞5.17 mmol/L（200 mg/dl）或三酰甘油＞2.3 mmol/L（200 mg/dl）［4］〕、高血压〔收缩压＞140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或收缩压＞90 mm Hg［5］〕、偏头痛（无先兆偏头痛和伴典型先兆的偏头痛［6］）、心血管疾病（冠心病、高血压导致的心脏缺血性或出血性疾病）病史及同型半胱氨酸、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、糖化血红蛋白水平。同型半胱氨酸的检测采用化学发光微粒子免疫检测法（试剂盒购于Abbott GmbH &Co.KG，进口产品注册标准YZB/ABBOTT-IA-009），血脂检测试剂盒购于盈东生物技术（北京）有限公司〔注册号国食药监械（进）字2004第3402294号〕，血糖指标检测试剂盒购于四川迈克生物科技股份有限公司〔川食药监械（准）字2012第2400218号，GODPAP法〕。

1.3 随访 对患者进行长期随访观察，随访时间3～7年，平均随访时间（5.0±1.1）年，随访截至2020年1月，随访方法以门诊随访为主，随访结局事件为出血性脑卒中，出血性脑卒中影像学诊断标准为颅脑CT示血肿灶为高密度影，边界清楚，CT值为75～80 Hu；在血肿被吸收后显示为低密度影。通过颅脑CT影像图谱，可使用简易公式估算血肿量〔血肿量=0.5×最大面积长轴（cm）×最大面积短轴（cm）×层面数，扫描层厚1 cm〕［7］。同时结合患者的临床特征和体格检查确诊。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以（±s）表示，两组比较采用独立样本t检验；利用受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线评价年龄预测脑微出血的价值；脑微出血和出血性脑卒中的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 无脑微出血组与脑微出血组患者一般资料比较 无脑微出血组与脑微出血组患者性别、体质指数、吸烟史、饮酒史、高脂血症病史、偏头痛病史及总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、糖化血红蛋白水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；脑微出血组患者年龄大于无脑微出血组，规律体育锻炼者所占比例少于无脑微出血组，有高血压、心血管疾病病史者所占比例多于无脑微出血组，同型半胱氨酸水平高于无脑微出血组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 无脑微出血组与脑微出血组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between cerebral microbleeds group and non cerebral microbleeds group

2.2 年龄预测脑微出血的价值 ROC曲线分析结果显示，年龄预测脑微出血的曲线下面积为0.833〔95%CI（0.794，0872）〕，约登指数最大时，年龄为55岁，其判断患者发生脑微出血的灵敏度为75.6%，特异度为72.8%，见图1。

图1 年龄预测脑微出血的ROC曲线Figure 1 ROC curve of age the occurrence of cerebral microbleeds

2.3 脑微出血影响因素分析 以脑微出血情况（赋值：无=0，有=1）为因变量，以单因素分析差异有统计学意义的指标〔年龄（赋值：＜55岁=0，≥55岁=1）、规律体育锻炼情况（赋值：否=0，是=1）、高血压病史（赋值：无=0，有=1）、心血管疾病病史（赋值：无=0，有=1）、同型半胱氨酸水平（赋值：实测值）〕为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、规律体育锻炼、高血压病史、心血管疾病病史、同型半胱氨酸水平是脑微出血的独立影响因素（P＜0.05），见表2。

表2 脑微出血影响因素的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of cerebral microbleeds

2.4 无出血性脑卒中组与出血性脑卒中组患者一般资料比较 随访期间发生出血性脑卒中77例为出血性脑卒中组，未发生出血性脑卒中443例为无出血性脑卒中组。无出血性脑卒中组与出血性脑卒中组患者性别比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；出血性脑卒中组患者年龄、体质指数大于无出血性脑卒中组，规律体育锻炼者所占比例少于无出血性脑卒中组，有吸烟史、饮酒史及高脂血症、高血压、偏头痛、心血管疾病病史者所占比例多于无出血性脑卒中组，同型半胱氨酸、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、糖化血红蛋白水平高于无出血性脑卒中组，高密度脂蛋白胆固醇水平低于无出血性脑卒中组，脑微出血发生率高于无出血性脑卒中组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 无出血性脑卒中组与出血性脑卒中组患者一般资料比较Table 3 Comparison of general data between hemorrhagic stroke group and non hemorrhagic stroke group

2.5 出血性脑卒中影响因素分析 以出血性脑卒中情况（赋值：无=0，有=1）为因变量，以单因素分析差异有统计学意义的指标〔年龄（赋值：＜55岁=0，≥55岁=1）、体质指数（赋值：实测值）、吸烟史（赋值：无=0，有=1）、饮酒史（赋值：无=0，有=1）、规律体育锻炼情况（赋值：否=0，是=1）、高脂血症病史（赋值：无=0，有=1）、高血压病史（赋值：无=0，有=1）、偏头痛病史（赋值：无=0，有=1）、心血管疾病病史（赋值：无=0，有=1）、同型半胱氨酸（赋值：实测值）、总胆固醇（赋值：实测值）、三酰甘油（赋值：实测值）、高密度脂蛋白胆固醇（赋值：实测值）、低密度脂蛋白胆固醇（赋值：实测值）、空腹血糖（赋值：实测值）、糖化血红蛋白（赋值：实测值）水平、脑微出血情况（赋值：无=0，有=1）〕为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、规律体育锻炼、高血压病史、同型半胱氨酸水平、脑微出血是出血性脑卒中的独立影响因素（P＜0.05），见表4。

表4 出血性脑卒中影响因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of hemorrhagic stroke

3 讨论

无症状性脑血管病主要包括静默型脑梗死以及脑微出血，可能为血管源性的白质病变。尽管静默型脑梗死无临床症状，但既往研究显示，其与脑卒中风险增加相关［8-9］。脑微出血为另一种无症状性脑血管病，同样会增加出血性脑卒中的复发风险，且增加其致残概率。脑微出血容易在MRI T2加权GRE序列图像上被发现，表现为微小的圆形暗信号。脑微出血的发生会影响患者的认知功能［10］。脑微出血时血液成分从脆弱的微血管壁处外渗，以脂质透明病和周围的巨噬细胞堆积为特征［11］。目前关于脑微出血的危险因素研究较少，为了探究影响中国人群脑微出血的因素及脑微出血与出血性脑卒中是否具有相关性，开展了本研究。

本研究结果提示：年龄增长、无规律体育锻炼、高血压病史、心血管疾病病史、同型半胱氨酸水平升高为脑微出血的危险因素。随着年龄的增长，血管逐渐硬化，弹性降低，小血管容易发生破损，引发出血。体育锻炼可改善心脑血管疾病进展，还可改善认知功能，规律的体育锻炼能增强心脏功能、改善微循环、增加脑血流量，预防脑血管疾病的发生，故是脑微出血的保护因素［12-13］。血管内的长期高压可能引发玻璃样变，纤维组织取代血管平滑肌，更容易发生破裂［14］。脑微出血发生的重要原因是长期高血压导致的动脉粥样硬化狭窄，从而导致大脑的血液供应不足。血压升高可导致全身小动脉痉挛，导致血管壁受损、血管壁弹性下降和血管硬化，而脑动脉硬化易引起脑出血、脑梗死等［15］。同型半胱氨酸水平升高是脑血管和心血管动脉粥样硬化闭塞性疾病的独立危险因素，60.6%的缺血性脑卒中患者出现同型半胱氨酸水平升高［16］。同型半胱氨酸可促进血管平滑肌细胞增殖，加速动脉粥样硬化形成，加重神经功能缺损，同时同型半胱氨酸氧化还会产生过氧化物等毒性物质，可进一步损伤血管内皮细胞，进而破坏内皮细胞。上述结果提示规律体育锻炼、血压维持在正常水平并控制同型半胱氨酸水平可能降低脑微出血发生和进展，但仍需进一步研究证实。

脑微出血的发生还与各种血管危险因素密切相关，有研究表明，脑淀粉样血管病为血管危险因素的重要影响因素［17-18］。高血压患者的脑出血部位通常倾向淀粉样改变的微血管。而同型半胱氨酸对脑微出血的影响在其他年龄层也有报道，VERMEER等［16］研究选取鹿特丹1 077例年龄在60～90岁的患者，对其进行了MRI检查，发现血浆同型半胱氨酸水平＞11.5 μmol/L的患者更容易发生脑血管性疾病，而且出血性脑卒中的风险随同型半胱氨酸水平的升高而增加。本研究结果与上述研究结果一致。

本研究证实，脑微出血是出血性脑卒中的危险因素，提示脑微出血患者发生出血性脑卒中的概率增加，应引起临床医生的密切关注，密切监测脑微出血患者病情，早期预防和发现出血性脑卒中。目前脑微出血引发出血性脑卒中的相关机制报道少见，本研究仅初步提出脑微出血是出血性脑卒中的危险因素，仍需进一步探索脑微出血引起出血性脑卒中的具体机制。

本研究局限性：本研究为单中心研究，病例数少，纳入可能影响脑微出血和出血性脑卒中的因素不足，随访尚有待于进一步提高。本研究中，终点事件均为出血性脑卒中，未观察到缺血性脑卒中患者，也未观察到缺血性脑卒中后出血患者。出血性脑卒中的发病机制尚未明确，观察脑微出血对出血性脑卒中发病的影响具有重要临床意义，脑微出血影响出血性脑卒中发生的具体机制仍待进一步深入研究。

综上所述，年龄≥55岁、无规律体育锻炼、高血压病史、同型半胱氨酸水平升高为脑微出血的危险因素，同时脑微出血会增加出血性脑卒中的发生风险。

作者贡献：赵宏祥进行文章的构思与设计，撰写论文，对文章整体负责、监督管理；赵宏祥、赵青军、陶承进行研究的实施与可行性分析；赵宏祥、马越捷、赵青军、陶承进行资料收集；赵宏祥、马越捷进行资料整理，论文的修订；马越捷、陶承进行统计学处理；赵青军负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。