血脂相关指标在多发性骨髓瘤预后判断中的意义

何兴娟,杨学农,武文双,张建东,张 松,武湘云

(河北医科大学第三医院检验科，河北 石家庄 050051)

血脂异常代谢与肿瘤发生、发展关系密切[1-3]，肿瘤患者多伴低胆固醇血症或高胆固醇血症、高甘油三酯血症或低甘油三酯血症，HDL-C或LDL-C与慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤(malignant lymphoma，ML)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(adult T-cell leukemia，ATL)、急性白血病(acute leukemia，AL)、乳腺癌、前列腺癌等疾病预后相关性的研究较多[4-10]。有学者比较了多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)患者与健康者TC、HDL-C、LDL-C、apoA、apoB水平，研究了血脂与Durie-Salmon(DS)分期系统和国际分期系统(international staging system，ISS)肿瘤患者不同分期的关系[11-16]，但MM患者血脂与修订版国际分期系统(revised international staging system,R-ISS)、遗传学异常、患者总生存时间的关系相关研究少见。根据《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)》，R-ISS包含与MM预后有关的高危遗传因素，主要用于预后判断，在预后分层和指导治疗中的价值优于DS分期系统和ISS系统[17-18]。我们对血脂与R-ISS不同分期、遗传学异常及患者总生存时间的关系进行了研究，旨在探索血脂对MM预后的影响，以期为指导MM的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取河北医科大学第三医院2008-02—2017-03月收治的80例初诊MM患者为研究组，回顾性分析其临床资料，其中男45例，女35例；年龄37～79岁，平均(60.3±7.83)岁。MM诊断及疗效标准参照《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)》[17]，其中ISS分期Ⅰ期7例，Ⅱ期31例，Ⅲ期42例；R-ISS分期Ⅰ期7例，Ⅱ期49例，Ⅲ期24例。R-ISS Ⅰ期：符合ISS分期Ⅰ期标准和非细胞遗传学高危，乳酸脱氢酶(LDH)水平正常患者；Ⅱ期：不符合R-ISS Ⅰ期、Ⅲ期的所有患者；Ⅲ期：符合ISS分期Ⅲ期标准，同时合并细胞遗传学高危或LDH高于正常水平患者。80例患者均接受硼替佐米或沙度胺或传统方案为基础的化疗方案，临床资料完整。选取同期80例无血脂异常的健康体检者为对照组,其中男45例，女35例；年龄37～79岁，平均(60.7±8.09)岁。2组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

患者初诊时均空腹12 h以上，于次日清晨采集静脉血3 mL，采血后2 h内对样本进行分析。Backman Coulter(美国贝克曼库尔特)AU5400全自动生化分析仪检测血清总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)，试剂购自廊坊恒益生物有限公司。荧光原位杂交(flourescenceinsituhybridization,FISH)结果由北京海思特公司提供。

所有患者均随诊至2019-03月，平均36.2个月，采用住院病历查询及电话联系方式进行随访，观察总生存时间(overall survival，OS)。OS定义为从开始治疗至死亡时间。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 研究组与对照组血脂水平比较

研究组TC、HDL-C、LDL-C均低于对照组(P<0.05)，TG高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 研究组与对照组血脂水平比较

2.2 MM患者不同R-ISS分期与血脂水平相关性分析

R-ISS分期Ι期患者TC、TG、HDL-C、LDL-C与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)；Ⅱ期患者的TG高于对照组，HDL-C、LDL-C低于对照组(P<0.05)；Ⅲ期患者TC、HDL-C、LDL-C均低于对照组(P<0.05)(表2)。

表2 研究组不同R-ISS分期患者血脂水平比较

2.3 不同遗传学异常MM患者与血脂水平相关性分析

采用间期FISH技术对研究组患者进行细胞遗传学检测，未检测出异常者为阴性组(15例)；FISH检测出1q+、13q-、t(11/14)异常者为非高危组(38例)；FISH检测出17p+、t(14/16)、t(4/14)异常者为高危组(27例)。阴性组TC、HDL-C及LDL-C低于对照组(P<0.05)；非高危组TG高于对照组，HDL-C低于对照组(P<0.05)；高危组TC、HDL-C低于对照组(P<0.05)(表3)。

表3 不同遗传学异常MM患者血脂水平比较

2.4 预后因素分析

患者中位OS时间为34.0个月。单因素分析结果显示死亡组和生存组TC、TG、HDL-C、LDL-C水平差异无统计学意义(P>0.05)(表4)。Cox多因素分析结果显示TC<3.6 mmol·L-1(HR=0.034,95%CI：0.004～0.325,P=0.003)、LDL-C<2.1 mmol·L-1(HR=25.887,95%CI：2.731～245.216,P=0.005)是影响患者OS的独立预后因素(表5、图1)。

表4 MM患者总生存时间单因素分析

表5 MM患者总生存时间Cox多因素分析

图1 不同LDL-C、TC水平(mmol·L-1)患者总生存曲线比较

3 讨 论

近年来，随着对血脂研究的深入，其在肿瘤疾病中的作用受到越来越多的关注。胆固醇是维持细胞内稳态的必需物质，不仅参与机体细胞质膜组成，还是类固醇激素的前体，富含脂筏，在维持细胞膜形态及细胞信号转导过程中起重要作用。异常增生的肿瘤细胞不仅消耗机体大量脂类，而且导致脂类代谢紊乱，使机体处于一种失衡状态[3]。研究显示急性白血病、急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤和成人T细胞白血病淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病患者TC、LDL-C、HDL-C水平降低，另有研究显示血清胆固醇升高与前列腺癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、子宫内膜癌及乳腺癌等发病风险呈正相关[9-10，19]。血清胆固醇降低并不能简单解释为肿瘤细胞吸收胆固醇的增加。有文献报道脂类可增强氧化应激反应，影响信号传导通路及慢性炎症发生，如LDL可促进炎症介质(白细胞介素6、肿瘤坏死因子)的产生，使炎症反应加重，与炎症因子相互作用、相互影响，导致肿瘤发生[20]。血脂水平异常与肿瘤发生及进展相关，但导致肿瘤发生的机制尚不清楚。

本研究中，研究组R-ISS Ι期患者TC、TG、HDL-C、LDL-C与对照组比较差异无统计学意义，由于例数太少，可能存在抽样误差，后续会进行大样本研究；R-ISS Ⅱ期、Ⅲ期患者TC、HDL-C、LDL-C低于对照组，与以往血脂与ISS分期相关性研究结果基本一致，表明MM患者存在低胆固醇血症，且TC、HDL-C、LDL-C水平下降程度随疾病恶化程度相关，血脂水平与疾病发展、预后密切相关。

细胞遗传学异常是影响MM危险分层、预后的重要因素，其中IGH/FGFR3基因位点融合、IGH/MAF基因位点融合、p53基因位点缺失是MM常见的高危细胞遗传学异常，与较短的生存期、较差的缓解率及较高的复发率有较强相关性。1q21扩增、D13S319基因位点缺失、IGH/CCND1基因位点融合是MM常见基因突变。本研究中，FISH检测结果显示无论有无遗传学异常，MM患者HDL-C都呈低水平，提示HDL-C可能对疾病的发生更敏感，但出现高危细胞遗传学异常时TC水平低于正常值。古流芳等[15]研究发现，在1q21扩增阳性的IgG和p53缺失各型MM患者中LDL-C显著降低；Zhang等[21]研究表明，1q21扩增与血清胆固醇和LDL-C低水平相关。因回顾性分析患者例数较少，抽样误差较大，本研究未发现MM患者血脂与具体基因突变的关系，尚需扩大病例数进一步观察。

有文献报道低水平HDL-C是肺癌预后不良因素，较高水平LDL-C促进乳腺癌发生、发展，而HDL-C与乳腺癌发生、发展成相关，高水平胆固醇提示前列腺癌发病风险升高[22]。本研究中MM患者总生存时间的Cox多因素分析结果表明TC<3.6 mmol·L-1、LDL-C<2.1 mmol·L-1是影响患者OS的预后因素。

综上，血脂相关指标与MM临床分期、FISH、总生存时间密切相关，低水平TC、LDL-C是影响MM患者生存的独立预后因素，可为判断MM预后提供参考。但本研究样本量较小，需增加病例深入研究，以明确血脂相关指标在MM预后诊断中的价值。