NAPD挽救方案治疗老年难治性非霍奇金淋巴瘤42例的效果及安全性分析

程英，郭学军，卫延辉

（1.濮阳市油田总医院 血液内科，河南 濮阳 457000；2.新乡医学院 血液科，河南 新乡 453000）

非霍奇金淋巴瘤是源于淋巴组织常见的恶性血液系统肿瘤，早期予以放化疗是其主要的治疗手段，因其异质性大且老年患者耐受力相对较差，约40%～50%患者初治耐药或放化疗结束后复发，形成难治性非霍奇金淋巴瘤［1］。如何选择高效、低毒的挽救方案成为当前临床亟待解决的难题。吉西他滨、奥沙利铂、地塞米松（GEMOX）是临床常用挽救治疗方案，其能破坏肿瘤细胞复制，促使细胞凋亡，其客观缓解率达40%～70%［2］，但其不良反应发生率较高，部分患者因出现严重不良反应而无法坚持治疗，影响预后。NAPD 方案是由长春瑞滨、阿糖胞苷、顺铂、地塞米松构成的新的联合化疗方案，该方案从不同靶点抑制肿瘤细胞增殖，其用于老年难治性非霍奇金淋巴瘤患者中值得研究，为此，本研究将探讨NAPD 挽救方案治疗老年难治性非霍奇金淋巴瘤的效果及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经患者及家属同意且医院伦理委员会批准将濮阳市油田总医院2016 年7 月至2019 年7 月期间收治的83 例难治性非霍奇金淋巴瘤老年患者进行分组，按照随机数字表法分为对照组41 例和观察组42 例。对照组男20 例，女21 例；年龄60～70 岁，平均（65.24±3.01）岁；乳酸脱氢酶含量：正常32 例，增高9 例；原发部位：结内20 例，结外21 例；Ann Arbor 分期：Ⅲ～Ⅳ期22 例，Ⅰ～Ⅱ期19 例；病理分类：T 细胞来源11 例，B 细胞来源30 例；国际预后指数评分：0～1 分10 例，2分以上31 例。观察组男19 例，女23 例；年龄60～71 岁，平均（66.01±3.10）岁；乳酸脱氢酶含量：正常34 例，增高8 例；原发部位：结内19例，结外23 例；Ann Arbor 分期：Ⅲ～Ⅳ期24 例，Ⅰ～Ⅱ期18 例；病理分类：T 细胞来源10 例，B细胞来源32 例；国际预后指数评分：0～1 分12例，2 分以上30 例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：①符合《美国国家综合癌症网非霍奇金淋巴瘤治疗指南》［3］中关于非霍奇金淋巴瘤的诊断标准且在治疗过程中无法达到完全缓解、达完全缓解后1个月内复发者；②无化疗禁忌证；③卡氏评分60分以上且预计生存期半年以上；④有可评估病灶。排除标准：①合并其他部位恶性肿瘤者；②合并急慢性感染者；③对本研究药物过敏者；④化疗不耐受者；⑤脱离病例。

1.2 方法

两组患者均常规予以饮食、活动指导等，化疗期间予以充分水化，止呕，护胃并常规监测血常规、肝肾功能等。对照组予以吉西他滨、奥沙利铂、地塞米松挽救治疗方案治疗：静脉滴注吉西他滨（哈药集团生物工程有限公司；国药准字H20 113397；0.2 g/支）1 000 mg/m2，第1 天、第8天；奥沙利铂（深圳海王药业有限公司；国药准字H20 031048；20 mL∶40 mg）130 mg/m2，第1天；地塞米松（浙江仙琚制药股份有限公司；国药准字H33 020827；1 mL∶5 mg）20 mg，第1 天至第4 天。1 个周期为3～4 周，连续化疗2 个周期。

观察组予以NAPD 挽救方案治疗：静脉滴注长春瑞滨（法国皮尔法伯制药公司；批准文号H20 030660；10 mg/支）250 mg/m2，第1 天、第8天；静脉滴注阿糖胞苷（意大利法玛西制药公司；批准文号：X20 010273；0.5 g/支）500 mg/次，第2天、第7 天（或200 mg/d，第2 天、第6 天）；静脉滴注顺铂（德州德药制药有限公司；国药准字H20 023236；20 mg/支）20～30 mg/m2，第2 天至第5 天；地塞米松20 mg，第1 天至第4 天。1 个周期为3～4 周，连续化疗2 个周期。

1.3 观察指标和评价标准

①近期疗效［4］：治疗2 个周期后，病灶消失为完全缓解（CR）；病灶面积缩小幅度30%以上为部分缓解（PR）；20%<病灶面积缩小幅度<30%为疾病稳定（SD）；病灶面积增大幅度20%以上为疾病进展（PD）。②不良反应：治疗1 个周期后，记录骨髓抑制（白细胞下降、血小板减少）、神经毒性、胃肠道反应及肝肾功能异常。

1.4 统计学方法

数据录入SPSS 22.1 软件中分析。计数资料以百分率（%）表示，采用χ²检验；等级资料采用秩和检验；计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

观察组近期疗效优于对照组，差异有统计学意义（Z=2.945,P=0.003），见表1。

表1 两组患者治疗2 个周期后近期疗效比较［n(%)］

2.2 两组不良反应情况比较

治疗1 个周期后，两组患者骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能异常发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），观察组神经毒性发生率较对照组低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗1 个周期后不良反应情况比较［n(%)］

3 讨论

非霍奇金淋巴瘤为常见的血液系统肿瘤，其发病率逐年升高，且在老年患者中高发，随着医学技术的进步，其治疗效果明显提高，但仍有部分患者出现耐药或复发进而发展成难治性非霍奇金淋巴瘤为，提高后续治疗难度且影响预后。以往临床对于该类患者主要通过二线挽救方案以获得更高的完全缓解和部分缓解率，为后续进一步治疗提供基础。GEMOX 方案可阻断肿瘤细胞复制，抑制肿瘤DNA 合成而达到抗肿瘤效果等作为以往常用的挽救方案，但该方案不良反应较高，且残留病灶较多，影响近期疗效。为此，探求合理的挽救方案成为当前研究热点。

NAPD 挽救方案是由长春瑞滨、阿糖胞苷、顺铂、地塞米松药物组成，其中长春瑞滨为第三代长春花碱，属特异性细胞周期药物，可诱导微观解聚，形成微管组织，阻断G2 与M 期细胞有丝分裂，使肿瘤细胞进入间期或分类后期分裂停止，促进肿瘤细胞凋亡；阿糖胞苷为DNA 聚合酶抑制剂，主要作用于细胞S 期，通过核苷转运系统进入细胞内，与三磷酸脱氧胞苷竞争抑制DNA 多聚酶合成，插入DNA 链内终止其复制，抑制肿瘤细胞增殖，同时能克服细胞膜转运和磷酸化受阻，进而提高抗肿瘤能力；顺铂为细胞周期非特异性药物，可与细胞内碱基结合，与DNA 形成链内、链间交叉联结，使DNA 无法复制，失去功能，其与多种抗肿瘤药物可产生协同且无交叉耐药。配合地塞米松诱导淋巴细胞脂肪水解，使核破裂、细胞坏死。上述药物分别作用于不同肿瘤细胞周期，产生不同的抗肿瘤机理，以发挥协同作用，提高治疗效果。

本研究中，观察组临床疗效优于对照组，说明NAPD 挽救方案可提高老年难治性非霍奇金淋巴瘤患者的治疗效果，NAPD 方案中长春瑞滨为半合成长春碱类化合物，可对微管蛋白聚合形成进行阻滞，进而促使微管蛋白形成微管，抑制微管聚合，诱导其解聚，使细胞在有丝分裂过程中因微管蛋白崩解而停止于有丝分裂中期；阿糖胞苷通过核苷转运系统及单纯扩散进入细胞内后经一系列磷酸化过程代谢为具有活性的三磷酸腺苷，抑制DNA 多聚酶的同时将阿糖胞苷掺入DNA 中，影响DNA 合成时双链的延长，终止DNA 链接，进一步抑制DNA 合成；顺铂则与DNA 形成链内、链间交叉联结，干扰DNA 复制［5］；地塞米松不仅能提高细胞内脂肪酸水平，同时可通过免疫抑制作用减少免疫细胞合成。以上药物分别作用不同细胞周期而发挥不同抗肿瘤作用，产生协同效应，进而提高治疗效果。

难治性非霍奇金淋巴瘤患者在治疗过程中，骨髓抑制为常见的不良反应，主要体现在血小板减少和白细胞水平降低，本研究中，治疗1 个周期后，两组患者骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能异常发生率对比差异无统计学意义，说明NAPD挽救方案不会增加骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能异常发生率，此结果与田瑞芳等［6］研究相符。另外观察组神经毒性发生率较对照组低，说明NAPD 挽救方案可降低老年难治性非霍奇金淋巴瘤患者的神经毒性发生率。阿糖胞苷可通过血脑屏障，脑脊液中浓度可达血浆浓度的40%，其代谢产物三磷酸腺苷可在脑脊液中维持24 h［7-8］，防治神经系统病变；长春瑞滨为第三代长春花碱，其长春碱母环上结构的改变，可通过抑制微管蛋白聚合，致使微管蛋白崩解将细胞分裂过程阻滞于有丝分裂中期，其和轴索亲和力不高可避免对轴索微管产生影响，进而使神经毒性较低。

综上所述，NAPD 挽救方案可通过作用于肿瘤细胞各周期以提高老年难治性非霍奇金淋巴瘤患者的临床效果，能降低神经毒性发生率，且不增加不良反应发生率。