壮医药线点灸治疗痛风性关节炎有效性和安全性的荟萃分析及试验序贯分析❋

邓凯烽，朱圣旺，李梁慧智，潘珽朕，陈日兰，朱 英△

(1. 广西中医药大学，南宁 530001； 2. 广西中医药大学附属瑞康医院，南宁 530011)

痛风性关节炎(goutyarthritis，GA)是一种尿酸盐广泛沉积于关节及关节周围，与嘌呤代谢障碍、血液中尿酸异常增高直接相关的代谢性风湿病[1-3]。由于人们生活水平的提高，饮食结构的改善，近年来GA发病率逐年增高并呈年轻化趋势，其中太平洋国家发病率最高[4]。高尿酸血症(hyperuricacidemia， HUE)及炎症反应是GA的特征性表现，因此对于降低血尿酸(serum uric acid，sUA)水平和控制炎症反应对临床治疗有重要意义[5]。目前，临床一般以秋水仙碱、非災体类抗炎药配合促进尿酸代谢药物作为GA的常规治疗手段，但秋水仙碱常有泄泻、呕吐等胃肠道反应，非災体类抗炎药易损伤胃黏膜及潜在心血管系统安全问题，同时存在一定的肝肾毒性[6-7]。如何有效减轻患者痛苦，减少药物副作用带来的不良影响，是当前临床研究的热点问题。壮医药线点灸以其对诸痛痹证的疗效可观、副作用少等优点备受关注[8-10]。由于目前关于壮医药线点灸治疗GA的随机对照试验样本量均较小，一定程度降低了临床参考价值。本研究旨在为壮医药线点灸治疗GA提供循证依据，运用荟萃分析和试验序贯分析客观探讨壮医药线点灸对GA的临床治疗价值。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索中国知识基础设施工程(CNKI)、万方数据知识服务平台(WaFang)、中文科技期刊数据库(VIP)、美国医学在线(Pubmed)、荷兰医学文献数据库(Embase)、国际循证医学图书馆(Cochrane Library)等数据库，检索时间为建库至2020年5月31日。采取主题词检索，中文数据库检索策略：“壮医药线点灸OR壮医药线灸OR药线点灸OR药线灸OR线点灸 AND 痛风OR痛风性关节炎”。英文数据库检索策略(参考MeSH医学主题词)：“Medicated Thread Moxibustion AND(Gouty ArthritisORArthritis, GoutyORGout)”。

1.2 文献纳入标准

研究对象：有明确诊断标准的GA患者，其病例来源、性别、年龄、体质量、病程、发病部位等一般资料不作限制；原始资料：国内外公开发表的壮医药线点灸治疗GA的随机对照试验研究，发表语言中英文不限；干预措施：治疗组为壮医药线点灸，对照组为西药；文献数据：所纳入的研究连续性变量数据须有治疗前后完整的数据资料，能计算MD/SMD值及相应95%可信区间(95%CI)；结局指标包括总体有效率、治愈率、治疗前后血尿酸水平、治疗前后关节肿痛积分变化情况、不良反应发生率。

1.3 文献排除标准

不能提供具体病例数目及对照来源的文献；综述、个案报道、专家经验、动物实验、护理记录、会议记录、二次发表的文献；统计分析方法使用错误的文献。

1.4 文献筛选与资料提取

由两名课题组研究者根据文献纳排标准独立筛选文献并交叉核对，对存在纳入分歧的文献则与课题组一名经验丰富的研究人员协商解决。提取合格文献中的基本信息，包括作者、出版年份、样本量、治疗手段、治疗部位、疗程、结局指标等。

1.5 文献质量评价

根据Jadad评分表及Review Manager 5.3软件中偏倚风险评估表的评价标准，分别评价本次研究所纳入的文献方法学质量。

1.5.1 Jadad评分量表评分标准 随机序列生成方法、随机化分配隐藏、盲法实施、撤出与退出共4个项目，前3个项目为0～2分，最后一个项目为0～1分。文献质量分级：1～3分为低质量，4～7分为高质量。

1.5.2 Review Manager 5.3软件偏倚风险评估 具体包括随机、分配隐藏、盲法、结局评价者施盲、数据完整性、选择性报告、其他偏倚7个方面，每个项目的评定结果分别为Low risk(低风险)、Unclear risk(风险未知)、High risk(高风险)。

1.6 统计学方法

采用Review Manager 5.3软件对数据进行统计分析，计数资料(二分类变量)以比数比或相对危险度(OR/RR)表示，计量资料(连续性变量)以均数差或加权均数差(MD/SMD)表示。采用I2分析数据异质性情况，若纳入研究同质性良好(P≥0.1，I2≤50%)，直接合并所有研究相应的效应量进行Meta分析，考虑到壮医药线点灸的操作手法和取穴存在差异，不可避免产生异质性，故均采用随机效应模型(REM)；若纳入研究间异质性较大(P<0.1，I2>50%)，则采用随机效应模型(REM),并通过敏感性分析探讨其异质性来源并检验其结果的可靠性，对于可能导致产生异质性的因素进行亚组分析。对于不少于10项研究[11]纳入的相关结局指标，使用软件提供的分析方法绘制漏斗图进行发表偏倚分析。运用TSA 0.9.5.10 Beta软件，对合适的结局指标进行试验序贯分析(trial sequential analysis，TSA)。

2 结果

2.1 文献检索结果

共纳入53篇相关文献，查重后筛选出23篇文献，通过阅读摘要、排除综述、动物实验、会议记录、护理记录、个案、专家经验、非RCT等文献，共获得有关壮医药线点灸治疗GA的RCT研究文献11篇。根据本研究限定的纳入标准，最终纳入文献5篇，包括期刊论文3篇[12-13,15]，学位论文2篇[14,16]，均为中文文献(见图1)。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献基本特征

2.2.1 研究对象 本次荟萃分析共纳入5篇RCT研究[12-16]，发表时间为2012年至2016年。因廖子龙等[15]的期刊论文和其[16]学位论文中纳入的为相同研究对象，以上2篇文献关于总体有效率、治愈率、血尿酸水平、关节肿痛积分及不良反应发生率等指标数据均相同。因此，本次荟萃分析为避免研究对象的重复纳入，笔者仅将廖子龙[16]学位论文纳入本次研究。经整理后总计受试对象276例，其中壮医药线点灸组共153例，西药组共123例。1项研究[12]病程为3 d内，其余4项研究[13-16]病程在0.5 d～12 d之间。所有研究均采用文字或图表形式报告了干预组与对照组之间基线资料具有可比性。所有研究均未报告受试对象基础疾病情况。

2.2.2 干预措施 5项研究中，干预组治疗方法均为壮医药线点灸；对照组治疗方法均为西药，1项研究[12]采用秋水仙碱联合美洛昔康，1项研究[14]采用秋水仙碱联合别嘌醇，其余3项研究[13,15-16]均采用双氯芬酸钠联合别嘌醇。1项研究[12]疗程为10 d，其余4项研究[13-16]疗程为2周。

2.2.3 观察指标 此5项研究在观察指标选取上以总体有效率[12-16]、治愈率[12-16]、血尿酸水平[12-16]、关节肿痛积分[13-16]等疗效指标为主，4项研究[13-16]报告不良事件发生情况。临床疗效评定分级分为2种：(1)临床治愈、显效、有效和无效4级标准[13-16]；(2)治愈、好转、无效3级标准[12]。总体有效率作为主要结局指标评价标准，包括临床治愈率、显效率、有效率三者之和以及治愈率、好转率两者之和。

2.3 统计学方法

表1示，3项研究[12-14,16]描述了应用统计学软件分析，并指出不同数据具体统计学方法，1项研究[15]未说明其分析结果为软件分析抑或人工分析，所有研究[12-16]均报告了统计学结果且结果完整。

表1 纳入文献的基本特征

2.4 纳入研究的质量评价

采用Jadad评分量表(≤3分判定为低质量，≥4分判定为高质量)对纳入的5项研究进行评估。结果显示，有2项[14,16]为高质量研究，得分均为5分，其余3项[12-13,15]为低质量研究，得分均为3分。所有研究均使用随机数字表法，2项研究[14,16]采用随机信封法进行随机化隐藏，2项研究[14,16]提及失访与退出，所有研究均无盲法实施且未提及随访时间。以上研究报告均未将原始数据进行呈现，只能通过研究者的总结报告进行评价，使分析存在信息偏倚的可能。由于壮医药线点灸疗法本身治疗方式特殊，难以对研究人员以及受试人员施盲，导致偏倚风险评估表中实施性偏倚风险评估均为high risk(见表2、图2图3)。

表2 文献质量Jadad评分

图2 偏倚风险图

图3 偏倚风险总结

图4 总体有效率 Meta 分析森林图

图5 治愈率 Meta 分析森林图

2.5 荟萃分析结果

2.5.1 总体有效率 图4示，所有研究均报道了总体有效率，异质性检验(P=0.29，I2=21%)，采用随机效应模型分析。结果显示，壮医药线点灸的治疗效率优于西药[RR=1.20，95%CI(1.07,1.36)，Z=3.02，P=0.003]。

2.5.2 治愈率 图5示，所有研究均报道了治愈率，异质性检验(P=0.80，I2=0%)，采用随机效应模型。结果显示，壮医药线点灸干预GA治愈率比西药更高[RR=2.07，95%CI(1.11,3.87)，Z=2.29，P=0.02]。

2.5.3 治疗前后血尿酸差值 图6示，所有研究均报道了血尿酸变化情况，对其治疗前后差值进行异质性检验(P=0.54，I2=0%)，采用随机效应模型。结果显示，壮医药线点灸能有效降低患者血尿酸水平，与西药相比血尿酸下降幅度更显著[MD=-47.66，95%CI(-66.44，-28.88)，Z=4.97，P<0.000,01]。

图6 治疗前后血尿酸差值 Meta 分析森林图

图7 治疗前后关节肿痛积分差值 Meta 分析森林图

2.5.4 治疗前后关节肿痛积分差值 图7示，3项研究[13-14,16]报道了关节肿痛积分变化情况，对其治疗前后差值进行异质性检验(P=0.12，I2=48%)，采用随机效应模型。结果显示，壮医药线点灸在改善关节局部症状、体征方面明显优于西药[MD=-2.20，95%CI(-3.45，-0.96)，Z=3.47，P=0.0005]。

2.6 安全性分析

图8示，3项研究[13-14,16]报道了治疗过程不良反应事件，共计涉及受试者210例，其中壮医药线点灸组120例，不良反应事件16例占比13.3%，主要表现为局部皮肤瘙痒出现水泡、皮疹等；西药组合计90例，不良反应事件29例占比32.2%，主要表现为胃部不适、恶心呕吐、倦怠乏力、大便情况改变等。异质性检验结果(P=0.23，I2=32%)，采用随机效应模型。结果显示，壮医药线点灸不良反应发生率低于西药组[RR=0.37，95%CI(0.17,0.82)，Z=2.46，P=0.01]。

图8 不良反应发生率 Meta 分析森林图

2.7 偏倚性分析

因本次研究纳入文献数量较少[11]，故无法使用漏斗图进行发表偏倚分析。

2.8 敏感性分析

表3示，采用翻转效应模型分析法分析壮医药线点灸治疗GA的总体有效率、治愈率、血尿酸变化情况、关节肿痛积分及不良反应发生率，估计其合并的RR/MD值。上述5项指标结果均未被逆转，证明其敏感性低，说明研究结果可信度较高。

2.9 试验序贯分析

图9示，对总体有效率及、治疗前后血尿酸差值以及不良反应发生率进行试验序贯分析(TSA)。设定I类错误概率为α=0.05，II类错误概率为β=0.2，以样本量为期望信息值(RIS)。

2.9.1 根据总体有效率荟萃分析结果进行TSA 实际Meta分析所需样本量期望信息值(RIS)为354。RIS的计算基于低偏倚信息量(LBIS)的研究所得，即从本次研究方法学质量评价中选取被评定为低偏倚风险的研究进行计算相对危险度减少率(RRR)，RRR=-18.18%(RRR=1-RR)，对照组事件发生率(P=74.80%)。结果显示，累计Z值(曲线B)在纳入第3项研究[14]后，同时穿过了传统界值(直线C)和TSA界值(曲线A)，累计的信息量虽未达到RIS，但后续已无需开展更多关于壮医药线点灸干预GA有效性的临床试验，以现有数据已能证实壮医药线点灸总体有效率优于西药，剩余的研究[13]均穿过传统界值(直线C)和TSA界值(曲线A)，进一步加强了壮医药线点灸有效率优于西药的把握度。

表3 固定效应模型与随机效应模型计算结果比较

图9 总体有效率试验序贯分析

2.9.2 根据治疗前后血尿酸差值的荟萃分析结果进行TSA 图10示，实际Meta分析所需样本量期望信息值(RIS)为808。RIS的计算基于LBIS研究所得，均数差MD=30.46，方差σ2=23866.89。结果显示，累计Z值(曲线B)在纳入第3项研究[14]后，同时穿过了传统界值(直线C)和TSA界值(曲线A)，累计信息量尚未达到RIS。但现有研究已能证实，壮医药线点灸降低血尿酸水平比西药显著，无需更多的临床试验即可得到确切的结论，后续的研究[13]也穿过传统界值(直线C)和TSA界值(曲线A)，加强了上述结论的证据强度。

图10 治疗前后血尿酸差值试验序贯分析

2.9.3 根据不良反应发生率的荟萃分析结果进行TSA 图11示，实际Meta分析所需样本量期望信息值(RIS)为389。RIS的计算基于LBIS研究所得(RRR=50.88%)，对照组事件发生率(P=32.22%)。结果显示，累计的Z值(曲线B)在纳入第1项研究[16]时已穿过了传统界值(直线C)，第2项研究[14]又回穿至传统界值线以下，在纳入最后一项研究[13]时累计的Z值再次穿过传统界值，但仍未穿过TSA界值且累计信息量也未达到RIS，说明此时的结果可能存在假阳性，尚需更多质量更高的RCT研究以进一步探讨壮医药线点与西药比较治疗GA的不良反应发生率是否存在显著性差异。

图11 不良反应发生率试验序贯分析

3 讨论

GA古文献记载属于中医学“痹证”范畴，又名“白虎历节”“历节”。GA首见于《黄帝内经·灵枢》：“足阳明之下……善痿厥足痹”，这是最早关于GA的记载。历代医家对GA的治疗提出不同的见解。《金匮要略》认为胃蕴湿热、外感风湿是其主要病因病机，虽无痛风之病名，但在痹证的基础上提出新的见解，记载了历节病。国医大师张磊[17]认为，痛风属于“着痹”范畴。龙氏口诀[18]云:“疾患并非无中生，乃系气血不均衡”。壮医理论认为，GA主要是由于外感风火湿热等毒邪或情志饮食劳累所伤导致人体的天地人“三道”和龙火“两路”受阻而发病，根据其“寒手热背肿在梅”的治疗原则，药线点灸的刺激可以打通人体受阻的“三道”和“两路”，使人体的气血归于平衡从而达到治疗目的[19]。

朱青青[20]通过对壮医药线点灸干预GA模型大鼠血清代谢物进行代谢组学分析，发现肌酸、柠檬酸、L-苹果酸、β-丙氨酸、α-酮戊二酸等5种标志性差异代谢物主要参与体内的柠檬酸循环、丙酮酸代谢及戊糖、葡萄糖醛酸转换，对GA起到抗炎、镇痛的作用。有研究指出[21]，壮医药线点灸可以抑制急性痛风大鼠模型中白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等炎症因子旳表达水平，促进白细胞介素4(IL-4)、白细胞介素10(IL-10)等抗炎症因子的分泌，从分子生物学角度诠释其治疗痛风的可能作用机制。

黄瑾明[22]发现，壮医药线点灸可有效提高小鼠巨噬细胞吞噬鸡红细胞的吞噬百分率，从而提高机体免疫力。

基于本次荟萃分析结果，壮医药线点灸在治疗GA的总体有效率、治愈率、血尿酸水平、关节肿痛积分以及不良反应发生率方面均明显优于西药(P<0.05)。试验序贯分析结果表明，壮医药线点灸治疗GA的总体有效率、降低血尿酸水平的临床证据确切，分析结果值得肯定，不良反应发生率则存在假阳性可能，需谨慎对待现有结论。可以认为，壮医药线点灸比西药临床疗效更优，降低GA患者血尿酸水平比西药效果更好，但壮医药线点灸治疗GA是否比西药安全性更高，仍需要更多的RCT研究加以证实。

笔者分析存在异质性原因主要为患者年龄大小，病程、疗程长短等。韦锐斌等[14]研究中病程和疗程时间差异较为显著；治疗组药线点灸部位不一，有研究仅在局部肿胀关节周围进行点灸[14-16]，而部分研究则在此基础上加用其他穴位[17-18]；药线点灸的灸量、灸治频次、灸治周期存在差别。

本次荟萃分析也存在一定局限性：一是本次研究的文献数量有限，仅检索到5篇有效文献且研究样本量较小；二是所有研究皆未实施盲法，但这可能与药线点灸本身很难或无法应用盲法有关；三是本次研究仅对公开发表的文献进行了检索，可能存在资料漏检的情况；四是疗效评价上，血清血细胞沉降率(ESR)、超敏C反应蛋白(hs-CPR)作为评估关节炎症严重程度、炎症性关节炎疾病活动及预后的客观指标，仅有1篇文献[12]提及；五是异质性和复合因素可能扭曲了分析，发表偏倚[23]也可能影响分析，因为研究收录的均为已发表文献。

综合上述因素，导致纳入的研究同质性较差，这在一定程度上影响了本研究的可信度。鉴于证据质量不高，研究者应积极探索药线点灸干预GA更多客观的疗效评价方法，为药线点灸疗法治疗GA临床应用提供更多的可靠证据。