基于数据挖掘探讨李杰辨治大肠癌的临床研究❋

王贺平， 许博文,2， 李 杰△

(1.中国中医科学院广安门医院肿瘤科， 北京 100053； 2.北京中医药大学研究生院， 北京 100029)

近年来，大肠癌发病率呈逐年上升趋势。根据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症数据[1]显示，我国大肠癌发病率已升至第二，仅次于肺癌，死亡率位列第五[2]。手术是大肠癌的主要治疗方式，新辅助放化疗可以提高手术切除率，辅助放化疗可以减少术后复发转移，延长患者无病生存期[3]。但术后容易并发乏力、大便不规律等术后紊乱综合征，且放化疗导致的不良反应也严重影响患者的生活质量。而中医药在配合现代医学治疗减毒增效、降低术后、放化疗后复发转移及提高患者生活质量等方面均有一定优势作用[4-5]。

李杰教授是中国中医科学院广安门医院肿瘤科主任医师，北京中医药大学兼职教授，博士研究生导师，从事中西医结合肿瘤临床工作20余年，在诊治消化系统恶性肿瘤尤其是大肠癌方面积累了丰富的经验，且对减轻放化疗后毒副作用和术后防治复发转移，最大程度延长生存期具有独到见解。笔者侍诊抄方，现利用数据挖掘技术总结其治疗大肠癌的经验，并与同道探讨。

1 数据来源

本研究共采集并录入李杰教授临床诊治大肠癌门诊病例103例，总诊次512次，形成大肠癌处方数据库。采集患者姓名、就诊时间、西医诊断、中医诊断、处方信息，并使用Excel 2010软件进行信息录入。

2 方法

2.1 频数分析

采用Excel 2010软件对药物在处方中出现的频数进行统计，从而得出高频使用药物。

2.2 聚类分析

采用IBM SPSS Statistics 25软件中的Ward联结聚类算法，对高频药物进行聚类分析。

2.3 关联规则分析

利用 IBM SPSS Modeler软件进行建模，通过Apriori算法对高频药物进行关联规则分析并挖掘药对配伍规律及核心处方，设置最低条件支持度≥20%，最小规则置信度≥80%，提升度>1。

3 结果

3.1 聚类分析

3.1.1 大肠癌术后中医治疗的药物聚类分析 图1表1示，经统计纳入大肠癌术后半年内就诊患者共38人，处方102个，共使用药物173味，其中使用频率超过15次的高频药物共有45味。采用IBM SPSS Statistics 25软件中的Ward联结聚类算法对上述高频核心药物进行聚类分析，共得中药聚类药物组合7个。

图1 大肠癌术后中医治疗药物聚类组合谱系图

表1 大肠癌术后中医治疗药物聚类组合比较

3.1.2 大肠癌化疗期间中医治疗的药物聚类分析 图2表2示，经统计共纳入化疗期间服用中药的大肠癌患者31人，处方82个，共使用药物172味，其中使用频率超过10次的高频药物共有47味。对上述高频核心药物进行聚类分析，共得中药聚类药物组合8个。

图2 大肠癌化疗期间中医治疗药物聚类组合谱系图

表2 大肠癌化疗期间中医治疗药物聚类组合比较

3.1.3 大肠癌维持中医治疗的药物聚类分析 图3表3示，经统计筛选门诊持续服用中药且生存期大于5年的患者，共纳入24名患者，处方280个。其中治疗后-第2年处方82个，药物140味，其中使用频次≥10次的高频药物共有41味；第3年处方84个，药物142味，使用频次≥10次的药物共有47味中药；第4年处方67个，药物145味，使用频次≥10次的药物共有38味中药；第5年及5年后处方47个，药物121味，使用频次>5次的高频药物共有41味中药。根据患者生存期分年度对高频核心药物分别进行聚类分析。

图3 大肠癌维持中医治疗药物聚类组合谱系图

表3 大肠癌维持中医治疗药物聚类组合比较

3.1.4 晚期大肠癌单纯中医治疗的药物聚类分析 筛选未行手术及放化疗的晚期大肠癌且接受中医治疗大于2次的患者，针对其处方进行聚类分析。纳入10名患者，处方48个，共使用药物152味，其中药物使用频次≥10次的高频药物共有31味中药。对上述高频核心药物进行聚类分析，共得中药聚类药物组合8个。聚类分析结果见图4、表4。

图4 晚期大肠癌单纯中医治疗药物聚类组合谱系图

3.2 关联规则分析

使用药物关联规则分析结果得出李杰治疗大肠癌常用药对及核心处方，分别对大肠癌术后中医治疗、大肠癌化疗期间中医治疗、大肠癌中医维持治疗和晚期大肠癌单纯中医药治疗进行药物关联规则分析。李杰临床诊治恶性肿瘤常用生麦芽、鸡内金、

表4 晚期大肠癌单纯中医治疗药物聚类组合

甘草、白花蛇舌草4味药，因此四药出现频率均在90%以上。在进行关联规则分析时，不将此4味药纳入分析。常用药对采用二阶关联规则分析(前项数=1)，核心处方采用五阶关联规则分析(前项数=4)及六阶关联规则分析(前项数=5)。对4个不同治疗阶段的常用药对进行比对分析，发现生黄芪和莪术、黄芩和仙鹤草、虎杖和藤梨根、虎杖和凌霄花以及藤梨根和凌霄花在4个阶段中为常用药对。关联规则分析的六阶关联仅在中医维持治疗的第2年、第5年及5年后中出现，全部分析类别均有五阶关联规则。

4 讨论

国医大师徐景藩认为，大肠癌的核心病机为正气亏虚，气滞、血瘀、湿热、邪毒为其关键病理因素[6]。国医大师周仲瑛认为，癌毒是大肠癌发生发展的关键，脾虚胃弱、湿热浊瘀是大肠癌之基本病机[7]。国医大师何任认为，邪实羁留、手术及放化疗等治疗均可耗气伤阴，故大肠癌患者多为气阴两虚型[8]。李杰在总结前人经验的基础上，结合临床诊疗经验认为气虚血瘀、湿热蕴结是大肠癌的核心病机，并贯穿大肠癌患者的各个治疗阶段，在临床上治疗大肠癌常以益气活血、清热利湿为法。

通过药物聚类和关联规则分析我们发现，生黄芪和莪术、黄芩和仙鹤草、藤梨根和虎杖等在大肠癌术后中医治疗、大肠癌化疗期间中医治疗、大肠癌维持中医治疗及晚期大肠癌单纯中医药治疗4个阶段的处方中大量出现。生黄芪和莪术配伍，一补一攻，既可益气补虚又能活血消癥，在临床肿瘤治疗中为常用配伍。吴幸冬等[9]通过体外实验发现，黄芪配伍莪术可以增强小鼠结肠癌细胞CT26细胞间黏附，减弱与细胞外基质黏附能力，并抑制其迁移能力，其作用机制可能与促进同源性黏附相关因子E-cadherin、PTEN、KAI1表达、抑制异源性黏附相关因子CD147、MMP-9、HIF-1α表达有关。刘夫艳等[10]利用网络药理学，对黄芪-莪术的抗大肠癌分子机制进行探索，发现其通过抑制肿瘤细胞增殖分化、促凋亡、抗肿瘤血管新生及增强机体免疫的多表型干预网络模式产生抗大肠癌活性，与Ras、Rap1、PI3K/Akt等信号通路相关。黄芩仙鹤草配伍，黄芩具有清热利湿、泻火解毒、凉血止血的作用，仙鹤草可收敛止血兼能补虚，两药合用清热利湿止血，对改善大肠癌湿热蕴结、热迫血行出血有良好疗效。现代药理学研究也发现，黄芩苷具有调控结肠癌细胞生物学行为的作用，包括抑制增殖、迁移侵袭、血管生成和促进凋亡，并可能与抑制PI3K/Akt/GSK-3β通路有关[11]。杨云英等[12]认为，仙鹤草通过HIF-1、PI3K/Akt信号通路发挥抗结肠癌作用。藤梨根与虎杖配伍合称藤虎汤，藤梨根有清热解毒、活血消肿、抗癌之功，虎杖有利湿退黄、破瘀通经、泻下通便之效，二者合用共奏清热解毒、活血祛瘀、抗癌软坚之用。胡兵等[13]通过体外实验发现，藤梨根可抑制RKO细胞悬浮生长，促使RKO细胞发生失巢凋亡，可能与活化caspase-3及升高细胞内活性氧水平相关。药理学研究也发现，虎杖所含白藜芦醇能显著抑制人结肠癌HCT-15细胞增殖，诱导凋亡并引起HCT-15细胞S期阻滞[14]。

表5 李杰治疗大肠癌药物关联二阶分析比较

表6 李杰治疗大肠癌药物关联五阶分析比较

表7 李杰治疗大肠癌药物关联六阶分析比较

4.1 大肠癌术后中医治疗

聚类分析结果显示，大肠癌术后中医治疗主要包括2个分组，其中聚一类和聚二类以前述生黄芪、莪术、黄芩、仙鹤草、藤梨根、虎杖为主，聚三类至聚七类为另一组，包括利湿导滞之芍药汤，又内含参苓白术散之方义。芍药养血和营、缓急止痛，配以当归养血活血，即“行血则便脓自除”；木香、槟榔行气导滞，故“调气则后重自除”，4药合用共行调气活血之功，恰适大肠癌术后失血及气机失调之病机。大肠癌手术后因破气而气虚，应以参苓白术散补脾益肺以滋气血化生之源。其中山药、白扁豆炒后同用能健脾止泻，适用于大肠癌术后大便次数增多者。药物关联分析发现，大肠癌术后常以莱菔子、决明子配伍，盖因手术破坏人体气机正常升降出入，术后大肠传导之功未复，气机升降失常，以莱菔子降气消积配决明子清肝润肠通便，促进恢复“六腑以通为用”。大肠癌患者因对疾病恐惧、精神紧张及手术损伤，常出现失眠症状，以合欢皮安神解郁，配以夜交藤养肝肾共奏安神助眠。

4.2 大肠癌化疗期间中医治疗

大肠癌化疗期易出现骨髓抑制、恶心呕吐、焦虑抑郁、失眠、便秘等不良反应。聚类分析及关联规则分析发现，大肠癌化疗期间，除针对核心病机以益气活血、清热利湿外，另有小方及药物组合缓解化疗不良反应。如当归补血汤缓解化疗骨髓抑制引起的贫血，方中重用黄芪大补肺脾之气以资化源，配以少量当归养血和营；橘皮竹茹汤方缓解化疗引起的恶心呕吐。李杰使用合欢皮、首乌藤、珍珠母、百合等合用，有安神解郁、缓解焦虑及助眠作用。化疗期间由于止吐、止痛药物的使用，患者常发生便秘[15]，李杰应用莱菔子降气消积配以生白术燥湿降浊，对通利大便有较好效果。

4.3 大肠癌维持中医治疗

维持中医治疗皆为经手术及放化疗后坚持服用中药的患者，此次分析为更好地挖掘李杰治疗大肠癌经验，筛选生存期大于5年的患者根据年度进行分析。李杰认为，患者在中医维持治疗的初期病机仍以气虚血瘀、湿热蕴结为主，治疗以益气活血、清热利湿解毒为主；而随着患者持续接受中医治疗及不良生活方式的逐渐改变，湿热不再是患者的主要病机；随着病程日久及患者年龄的增长，肝肾阴虚及肝郁气滞逐渐增多。体现在处方上，黄芩、仙鹤草作为李杰针对湿热蕴结的核心药对，其出现频率随着时间的推移而逐渐下降，到第5年及5年后的高频药物中已无此药对；在中医维持治疗的初期，清热解毒的蒲公英、败酱草、半枝莲出现在高频药物及核心处方中，而在中医维持治疗后期清热解毒药物已不在核心处方中出现；女贞子、旱莲草作为滋补肝肾常用药对，出现频率逐年提高；滋补肝肾的怀牛膝也出现在中医维持治疗后期的核心处方中；郁金、预知子作为疏肝理气解郁的药物也有所增加。在临床上李杰针对病程日久、肝肾阴虚的患者多用女贞子、旱莲草。女贞子、旱莲草相伍即二至丸，《本草备要》中记载女贞子“益肝肾，安五脏，强腰膝，明耳目，乌髭发”。《本草纲目》云：旱莲草“乌髭发，益肾阴”，两药皆入肝肾经，为甘凉平补之品，补而不滞，滋而不腻，为平补肝肾、扶助先天之佳品。现代药理学研究表明，二至丸能抑制人结肠癌HCT116细胞增殖，诱导细胞凋亡，改变细胞周期分布[16]。

4.4 晚期大肠癌单纯中医治疗

部分晚期大肠癌患者因身体状况不能耐受或因自身意愿不接受手术、放化疗等西医治疗，而选择单纯中医药治疗。此类患者因疾病进展等原因常伴有焦虑抑郁症状。李杰认为此类患者在气虚血瘀、湿热蕴结的核心病机基础上，多有肝郁气滞，临床常伍郁金、预知子。郁金可行气解郁活血，预知子可疏肝行气，两者配伍可行气疏肝化瘀，效果颇佳。

本研究从处方数据出发，对大肠癌不同阶段的临床用药规律进行挖掘，总结李杰临床诊治经验。在分析处方规律中，发现用药多以益气活血、清热利湿为主，并在疾病不同阶段又有所侧重。如术后阶段兼以补脾益肺、利湿导滞、降气通腑；化疗阶段佐以益气补血、降逆止呕、安神解郁、降气通便；维持治疗阶段，初期以益气活血、清热利湿解毒为主，后期以益气活血、滋肝补肾为主，兼以理气解郁；单纯中医治疗时又结合患者情志因素，兼以疏肝行气化瘀；分阶段“辨病、辨证与辨症”三位一体的临床思维，更有益于临床推广，后续将扩大处方数据与规范数据的收集，并进一步开展前瞻性临床研究，对其治疗大肠癌的经验进行更完善的总结。