≥80岁急性脑梗死病人阿替普酶静脉溶栓疗效及溶栓预后相关因素分析

李寅珍 张晶文 郑永强

急性脑梗死又称脑卒中，其发病率、致残率、致死率及复发率均高，在中国人口死因中目前排名第一，给病人、家庭及社会带来沉重的负担。目前，临床上在超早期(发病≤4.5 h)静脉使用重组组织型纤溶酶原激活剂阿替普酶(rt-PA)能有效改善急性脑梗死病人的预后。2012年，IST-3大型研究发现>80岁的病人在溶栓时间窗内使用rt-PA静脉溶栓取得了和年轻人一样的效果[1]。尽管美国的卒中专家对高龄卒中病人应用rt-PA的获益有着很好的共识，但这一共识并未推广至其他国家，在FDA的包装说明书中，年龄>80岁也仍被列为一项警告。《中国急性缺血性脑卒中诊疗指南2018》[2]修订：发病3～4.5 h时间窗内、年龄>80岁的病人，经详细评估风险与获益后，在做好医患沟通的情况下，推荐静脉溶栓治疗。高龄老人溶栓后出血并发症发生率是否会增加？其基础疾病多，是否会影响静脉溶栓效果？影响因素又有哪些？这些是在评估风险与获益时需要考虑的问题。本研究旨在对高龄老人使用rt-PA静脉溶栓的疗效、安全性及影响静脉溶栓预后的相关因素进行分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2017年1月至2020年10月期间我院收治的发病4.5 h内rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死病人共117例，年龄33～92岁，其中男81例，女36例。按年龄分为对照组83例(<80岁)，观察组34例(≥80岁)。入选标准：符合1995年全国第四届脑血管病会议通过的《各类脑血管疾病诊断要点》的脑梗死病人[3]，治疗根据中国急性缺血性卒中诊治指南2018，同时符合以下条件：(1)发病<4.5 h；(2)年龄≥18岁；(3)脑功能损害的体征持续存在>30 min；(4)头颅CT 检查排除颅内出血；(5)病人或家属签署知情同意书。排除标准：(1)CT 显示，急性低密度病灶或脑沟消失范围大于大脑中动脉供血范围的1/3；(2)血压≥180/110 mmHg；(3)近3个月内有脑卒中、脑外伤，既往有颅内出血史，3周内有胃肠道或泌尿系统出血史，2周内接受较大外科手术，1周内做过动脉穿刺，有活动性内出血等；(4)病史中有凝血障碍或使用抗凝药物，国际标准化比值>1.5；(5)FPG<2.8 mmol/L或>22.2 mmol/L；(6)溶栓前美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分>25分；(7)发病前改良Rankin量表(mRS)评分>2分。

1.2 静脉溶栓治疗 2组均静脉给予rt-PA(爱通立：德国Boehringer lngeiheim公司生产)溶栓治疗，总剂量0.9 mg/kg，最大量为90 mg，总量的10% rt-PA 1 min内静脉推注，剩余剂量在60 min内匀速静脉滴注；24 h后经头颅CT证实无出血后，口服拜阿司匹林100 mg，氯吡格雷75 mg/d，共14 d，并辅以调脂、调控血压等常规治疗。

1.3 疗效评价标准 急性期疗效评价[4]：溶栓后14 d NIHSS评分较溶栓前减少≥4分或减少至0分，定义为疗效显著；减少<4分为好转；分值无减少或加重为无效。疗效显著及好转为有效。近期疗效评价：90 d mRS评分0～2分为预后良好，3～5分为中重度残疾，6分为死亡，3～6分均为预后不良。

2 结果

2.1 2组临床资料比较 所有病人发病至静脉溶栓时间(onset to needle time，ONT)最短34 min，最长270 min，2组病人ONT差异无统计学意义。观察组年龄、心房纤颤比例高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，其余指标2组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组溶栓前临床资料比较

2.2 2组临床疗效评价 2组急性期疗效及近期疗效比较，差异均无统计学意义(P<0.05)。见表2，3。

表2 2组急性期疗效比较(n)

表3 2组近期疗效比较(n,%)

2.3 2组溶栓安全性比较 对照组有6例溶栓出现直接并发症：皮肤轻微瘀斑2例，牙龈出血1例，上消化道出血1例，颅内出血转化2例。观察组有3例出现溶栓直接并发症：上消化道出血1例，颅内出血转化2例，其中1例为症状性颅内出血。对照组有5例发生非溶栓直接并发症，均为卒中相关性肺炎(SAP)；观察组有7例发生非溶栓直接并发症，5例为SAP，2例为肾功能不全。2组溶栓直接并发症发生率差异无统计学意义，非溶栓直接并发症发生率差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组并发症发生率比较(n,%)

2.4 近期疗效影响因素分析 以90 d mRS评分作为因变量(良好=0，不良=1)，非溶栓直接并发症(无=0，有=1)、房颤病史(无=0，有=1)、年龄(<80岁=0，≥80岁=1)、高血压病史(无=0，有=1)、糖尿病史(无=0，有=1)、吸烟史(无=0，有=1)、既往3个月前缺血性脑卒中病史(无=0，有=1)及其他连续性变量作为自变量进行单因素Logistic回归分析，结果显示，溶栓前NIHSS评分、非溶栓直接并发症、房颤史、年龄≥80岁与近期疗效有关(P<0.05)。再将单因素分析中有统计学意义的变量纳入多元Logistic回归模型，结果显示溶栓前NIHSS评分及非溶栓直接并发症是影响急性脑梗死静脉溶栓预后的独立危险因素(P<0.05)。见表5，6。

表5 影响近期疗效的单因素Logistic回归分析

表6 影响近期疗效的多因素Logistic回归分析

3 讨论

rt-PA 是一种纤维蛋白特异性溶栓剂，能选择性地与血栓表面的纤维蛋白结合，形成 t-PA 纤维蛋白复合物，直接激活纤溶酶原转化成纤溶酶，导致纤维蛋白降解，从而使血栓迅速溶解。rt-PA 静脉溶栓治疗超早期脑梗死病人疗效是经过循证医学证实确切安全有效的。研究表明，年龄是良好转归的独立预测因子[5]。既往>80岁的高龄老人是被排除在外的，然而近来研究表明高龄不是溶栓的禁忌证。本研究也证实高龄老人在溶栓治疗时间窗内使用rt-PA静脉溶栓治疗有效，急性期获益与<80岁病人相当。

尽管本研究单因素分析发现房颤、高龄可能影响病人预后，但多因素Logistic回归分析发现，房颤、高龄并不是静脉溶栓不良预后的预测因子，溶栓前NIHSS评分、非溶栓直接并发症是病人静脉溶栓疗效的独立预测因子。美国国立神经疾病及卒中研究所 (NINDS) 的临床研究发现，病人溶栓前NIHSS评分与静脉溶栓的获益呈负相关[6]。本研究同样表明，溶栓前NIHSS评分越高，其预后不良的风险越大(OR=1.117,P<0.05)。杨建道等[7]报道高龄病人经rt-PA溶栓治疗并不会导致病人生存期降低及预后不良，而病人自身基础性疾病及并发症则是影响病人预后的危险因素。本研究观察组中3例死亡病例均合并SAP，这3例死亡病例溶栓前NIHSS评分均>15分。有研究指出，高NIHSS评分是SAP的高危因子，NIHSS评分每增加1分，SAP发生率升高12%[8]。

本研究结果显示，观察组溶栓直接并发症发生率与对照组差异无统计学意义，出血转化2例，其中症状性颅内出血仅1例，因此高龄老人在时间窗内使用rt-PA静脉溶栓是安全的。尚未发现rt-PA引发血管源性水肿致呼吸道梗阻的严重不良反应。可能与本研究样本量小有关。未来需继续扩大样本量进一步观察。

因此，对于高龄急性脑梗死病人，排除静脉溶栓禁忌证后在时间窗内尽早行静脉溶栓治疗是可行的，可以改善病人预后，使病人获益。