不同人群甲状腺结节的诊疗特点

袁力 周鹏 倪文婧 陈国芳 徐书杭 刘超

甲状腺结节是临床最常见的内分泌疾病之一。近年来，甲状腺疾病的发病率和患病率均呈上升趋势，尤以甲状腺乳头状癌最为显著。截至2013年，美国甲状腺癌发病率较30年前增加了2倍，平均每年增加3%[1]。与此同时，与1990年相比，我国甲状腺结节发病率上升182%[2]。面对“海啸”般增长的甲状腺结节，国内各级医疗水平参差不齐，临床医师如果不能准确把握疾病的诊疗要点，可能导致治疗过度或不足。因此，规范诊疗流程，识别可能的甲状腺癌，兼顾特殊人群发病特点是临床医师工作的重点和不懈的追求。本文在梳理甲状腺结节规范诊治流程的基础上，总结分析不同人群甲状腺结节诊治异同点，以期为临床医师评估病情，制定个性化方案提供指导。

1 甲状腺结节的一般诊疗过程

多数甲状腺结节病人早期无任何异常表现，通常为常规体检或自身触摸时无意发现[3]。诊断甲状腺结节应包括以下3个步骤：(1)明确是否存在甲状腺结节。对于体检发现或怀疑的“甲状腺结节”，首先询问病史，进行仔细的体格检查，特别注意结节大小、部位、活动度、数目、质地以及周围淋巴结等情况。无论结节是否触及，均需借助甲状腺彩色多普勒超声检查明确病灶。CT、MRI或核素检查也有助于确诊甲状腺结节，但不作为常规或首选之法。(2)明确甲状腺结节的类型与性质。甲状腺结节可分为增生性结节、炎症性结节和肿瘤性结节等，肿瘤性结节又分为良性的甲状腺瘤和甲状腺癌[1]。促甲状腺激素(TSH)检测是评估甲状腺结节的第一项实验室检查。若TSH降低，则需完善甲状腺功能及相关抗体、核素扫描，判断结节是否具有自主功能；若TSH升高，应该进一步评估有无甲状腺功能低下。另外，甲状腺彩色多普勒超声检查是最有价值的影像学检查。无论使用哪种评价系统，超声报告都应描述病灶的大小、位置、成分(实性、囊性或海绵状)、回声(低回声、等回声、高回声或混合回声)、纵横比(横断面上高于或不高于宽)、边缘(规则、浸润性、微分叶或大分叶、有无甲状腺外延伸)，以及有无回声灶。当甲状腺超声示高危结节直径≥10 mm、中危结节或低危结节直径>20 mm，或出现明显增大时，推荐细针穿刺细胞学检查(FNAC)以区分良恶性[4]。如甲状腺结节经FNAC仍不能判断良恶性，联合分子标志物如BRAF基因检测可提高确诊率。(3)评估甲状腺结节是否存在并发症或合并症。结节体积较大时，评估是否存在气管或食管压迫；对怀疑恶性的结节，应注意是否存在甲状腺周围组织侵犯、淋巴结转移或远处转移等。若同时存在甲状腺功能亢进或减退，还应评估甲状腺功能异常的严重程度。

甲状腺结节治疗分为非手术疗法和手术治疗。甲状腺良性结节可采取定期随访、左旋甲状腺素(LT4)抑制性治疗、化学消融(经皮注射药物)、物理消融(激光消融、射频消融、微波消融、高能聚焦超声)、放射性碘(131I)治疗、中医中药治疗等。然而，当良性结节出现如下情况，需考虑手术治疗：(1)直径>3～4 cm，出现与结节明显相关的压迫症状。(2)合并甲状腺功能亢进，内科治疗无效。(3)肿物位于胸骨后或纵隔内。(4)结节进行性生长，考虑有恶变倾向。(5)合并甲状腺癌高危因素等[5]。甲状腺癌按病理类型分为乳头状癌(PTC)、滤泡状癌(FTC)、髓样癌(MTC)和未分化癌(ATC)四类，临床上，除了未分化癌之外，绝大多数甲状腺恶性肿瘤均首选手术治疗。

关于成人甲状腺结节的规范性诊疗流程，请参见图1。

图1 成人甲状腺结节的规范性诊疗流程

2 特殊人群甲状腺结节的诊疗特点

2.1 儿童甲状腺结节 甲状腺结节在儿童(年龄≤18岁)中并不常见，其患病率约为0.2%～5%，显著低于成年人(19%～35%)[6]。虽然大多数甲状腺结节为良性，但儿童病人恶性结节的比例却明显高于成年人。Qian等[7]研究显示，1996～2016年，儿童甲状腺癌的年变化增长率达到4.6%。2015年，美国甲状腺学会(ATA)首次发布了《儿童甲状腺结节和分化型甲状腺癌评估和管理指南》[5]，为儿童病人甲状腺结节的规范性处理提供了科学指引。

儿童甲状腺结节的性质与成人不尽相同，其恶性风险显著高于成人，但ATC和MTC发病率极低。值得注意的是，儿童甲状腺癌最常见的并非是PTC，而是FTC。儿童甲状腺癌往往侵袭性更强，恶性程度更高。与PTC以局部淋巴结转移为主不同，儿童FTC往往有侵犯血管的倾向，故而常发生血行转移，一般转移部位常为肝、肺、骨和中枢神经系统[8]。

与成人诊断流程相似，诊断儿童甲状腺结节依然需要结合病史、临床表现与各项辅助检查综合判定，以明确结节的存在、判断结节的类别与良、恶性。但鉴于儿童甲状腺仍处于生长发育期，生理病理有别于成人，故儿童甲状腺结节的诊治有其特殊性：(1)临床表现:患儿多因发现颈部肿块就诊，很少出现声音沙哑、饮水呛咳等症状。(2)实验室检查:除甲状腺功能及相关抗体检测外，不主张常规筛查降钙素，除非存在MTC或有多发性内分泌腺瘤家族史，或细胞学检查疑似MTC。(3)影像学检查:甲状腺彩超是儿童甲状腺结节诊断、随访过程中最重要的手段。大剂量辐射暴露可能增加儿童甲状腺癌的风险，因此，儿童慎用颈部CT和18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层成像(PET-CT)。(4)FNAC对儿童甲状腺结节的诊断同样有效，但何时进行FNAC，不能单纯依据结节大小，需结合超声特征与临床危险因素[9]。(5)分子检测技术在儿童中应用的证据不足，故指南暂不推荐患儿行基因检测。但有研究显示，RET/PTC和NTRK融合基因与儿童甲状腺结节侵袭性风险增加有关，必要时可考虑此类检查[10]。

鉴于儿童甲状腺癌以FTC为主，其预后与成年人PTC存在显著差异，而FTC术前诊断又极其困难，因此，采取何种确诊措施，有效避免误诊、误治，是临床医生面临的巨大挑战。

儿童甲状腺良性结节的处理主要以随访为主，除非出现良性结节手术指征。因长期应用左旋甲状腺素(L-T4)可能发生甲亢、骨量减少或心血管等不良反应，故TSH抑制治疗现已摒弃。消融治疗主要适用于胶质性和囊性结节，但儿童甲状腺结节较成人有更高的恶性风险，目前仍不推荐儿童进行消融治疗。

由于儿童发生双侧(30%)或多发病灶(65%)甲状腺癌的概率较高，甲状腺全切除术是儿童恶性结节治疗的第一选择[11]。初次手术切除的充分性直接关系到能否实现长期无复发生存。若清除手术无法切除具有摄碘功能的局部持续病灶、转移淋巴结及已发现或潜在的远处转移灶时，可考虑放射性碘治疗[12]。多激酶抑制剂和癌基因特异性靶向治疗，可作为儿童甲状腺恶性肿瘤的未来研究方向[13]。

如前所述，儿童甲状腺癌预后不及成人。迄今的研究提示，分化型甲状腺癌在10、20、30年的无进展生存率分别为71%、62%、55%[14]。儿童病人更可能确诊时已是疾病晚期，为防止远期转移和复发的风险，在病人接受手术治疗后，需长期监测。

2.2 孕妇甲状腺结节 众所周知，女性甲状腺结节患病率高于男性，且育龄期女性患病率高于非育龄期女性，特别是多次妊娠者[15]。不仅如此，甲状腺恶性肿瘤发病的高峰年龄亦处于育龄期，而且，10%的育龄期甲状腺癌发生于妊娠期和围产期，使得甲状腺癌成为除乳腺癌之外最常见的妊娠期恶性肿瘤[16]。

虽然妊娠期甲状腺癌患病率较高，但其组织类型依然以PTC为主，具有预后优良甲状腺癌的一般特性。孕期甲状腺结节的诊断思路参照非妊娠人群。但因妊娠期母体激素水平的变化和胎儿生长发育的特殊性，孕期甲状腺癌的诊治又有一些特殊注意事项。(1)记录病史时，应询问甲状腺癌、多发性内分泌腺瘤综合征、家族性大肠息肉病的家族史，详细记录疾病发展速度、结节生长速度等[17]。(2)血清TSH检测：在妊娠期间，由于人绒毛膜促性腺激素的升高，引起TSH在妊娠早期生理上降低，这可能会影响疾病判断。(3)虽然没有研究特别报道扫描剂量的锝或123I是否会对胎儿产生不良影响，但目前的指南表明，妊娠期禁用这2种药物[18]。(4)ATA指南[19]建议，孕期发现1 cm以下结节(包括超声学特征为中高危型的结节)不常规行FNAC；妊娠16周以上，且TSH水平被抑制的孕妇，其FNAC检查应推迟至产后。(5)对于意义不明确的细胞非典型病变/滤泡性病变(AUS/FLUS)，滤泡性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤(SUSP/SFN)，指南不推荐孕期进行分子标志物检测。

妊娠期甲状腺结节的处理应以超声和细胞学检查为指导，一般而言，对于妊娠期发现的甲状腺良性结节，不建议使用L-T4在妊娠期进行治疗，已活检证实良性结节者在妊娠期间更不需要手术治疗[19]。鉴于大多数怀孕期间发现的甲状腺癌病例发展缓慢[18]，故2015年版的ATA指南[5]指出，妊娠早期细胞学发现的PTC，应定期进行超声监测。如果结节在妊娠24～26周前快速生长或超声提示颈部淋巴结可能存在转移，则应考虑在妊娠期间进行手术。如果疾病在妊娠中期保持稳定，或在妊娠后期才被发现，手术可推迟到分娩后进行。总体而言，对于妊娠期确诊甲状腺癌的病人，一般建议手术治疗。但是，对于手术应该在孕期还是产后进行，目前尚无共识。为了降低流产风险，手术应在妊娠24周之前的孕中期进行[20]。回顾性数据表明，在发现甲状腺癌后，将治疗时间推迟1年不会对病人预后产生不利影响。有专家建议，若将手术推迟到分娩后进行，可对FNA疑似或诊断为PTC的孕妇先进行甲状腺激素抑制治疗[21]。若FNA细胞学检测结果不能确诊甲状腺癌，可考虑监测，进一步的评估可推迟至分娩后[19]。

2.3 老年甲状腺结节 甲状腺结节的患病率随年龄增长而升高。由于老年病人的生命周期较年轻病人要短得多，且常有多种合并症，手术风险显著增加。故而现行指南对老年病人进行甲状腺结节评估和甲状腺癌治疗的方法都很保守[22]，迄今亦无专门针对老年甲状腺结节和甲状腺癌的诊疗指南。

老年病人高发甲状腺结节，但经过活检证明为甲状腺癌的比例很低。老年人甲状腺结节的诊治方法与一般成年人类似。发现新的甲状腺结节后，应进行完整的病史和体格检查。相关问题应包括头颈部或全身辐射史以及甲状腺癌的家族史。在体格检查中，如可触及颈部淋巴结肿大、结节固定在周围组织上或伴有声音嘶哑，需考虑恶性的可能[23]。

根据ATA指南[22]，初步评估依然首选血清TSH的测定。如果TSH不正常，则运用高锝酸盐或123I进行甲状腺扫描；TSH正常或偏高时，应对所有已知或疑似甲状腺结节的病人进行诊断性甲状腺超声检查。恶性可能性更高的超声特征包括低回声性、结节内血管增多、微钙化、无光晕、边界不规则、结节纵横比>1和可疑的颈部淋巴结病。FNPC可用于定性诊断，但通常不建议用于<1 cm的结节。

一般认为，老年恶性结节的超声和病理学特征与年轻病人基本一致。应仔细评估淋巴结转移、包膜和血管侵犯以及甲状腺外侵犯。当老年病人需要手术时，首选全或近全甲状腺切除术，以避免二次手术可能出现的并发症[24]。

3 甲状腺结节合并其他疾病

甲状腺结节合并其他疾病的场景十分复杂，尤其是伴有遗传综合征的甲状腺结节，需要合理诊断，避免漏诊误诊。

3.1 伴有遗传综合征的甲状腺结节 分子遗传学的进展，逐步证实了几种遗传综合征与甲状腺结节的关系，其中包括家族性腺瘤息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)、Cowden综合征、Carney综合征、Pendred综合征和Werner综合征等。

FAP是一种常染色体显性遗传性息肉病综合征，由常染色体5q21上抑癌基因APC突变引起。FAP的特征为结肠内存在大量结直肠腺瘤，且这些腺瘤会不可避免地发生癌变。FAP的第一临床表现为甲状腺癌，这意味着临床医生早期诊断、预防性行结直肠切除术、强化和持续监测都有助于降低FAP的死亡率[25]。与FAP类似，Cowden综合征也是常染色体显性遗传性的癌症综合征，与PTEN肿瘤抑制基因突变有关。Cowden综合征的临床特征为皮肤黏膜改变以及甲状腺、乳腺和子宫内膜肿瘤风险增加。ATA建议对高风险人群应每年复查1次甲状腺彩超[22]，由此做到早期筛查、及早治疗。

3.2 甲状腺结节合并糖尿病 研究发现，胰岛素抵抗病人易出现甲状腺肿大和结节。此外，糖尿病和糖尿病前期病人的甲状腺体积增加，甲状腺结节形成的风险增大。2019年的一项Meta分析发现，在T2DM病人中更易发现甲状腺结节的存在。胰岛素抵抗的增强可能会促使甲状腺结节的形成，若胰岛素抵抗得以改善，结节的体积也会随之缩小。事实上，已有研究提示，二甲双胍具有抗甲状腺结节的作用。此外，二甲双胍还被证明可降低甲减合并糖尿病病人的TSH。因此，二甲双胍等能改善胰岛素抵抗的降糖药应作为T2DM的首选，以预防甲状腺肿和甲状腺结节的形成[26]。

3.3 甲状腺结节合并其他脏器的恶性肿瘤 早在20世纪50年代，研究者通过尸检发现甲状腺恶性肿瘤可由肾细胞癌、乳腺癌和肺癌转移而来，是继发性甲状腺癌的主要原因。近来研究发现，对于继发性甲状腺癌，最常见的胃肠道转移来源则是食道癌和结肠癌，胃癌转移至甲状腺的情况并不多见。

3.4 甲状腺结节合并肥胖 学术界对于甲状腺结节与肥胖的关系仍然争论不休，一些前瞻性研究和病例对照研究[27]发现，BMI与甲状腺癌的患病率呈正相关，但在一项基于大量FNAC细胞学检查的相关性研究中，并未证实甲状腺癌和肥胖之间存在关联。研究者认为，由于传统观念中认为肥胖可能由甲状腺功能减退引发，故而肥胖病人接受甲状腺功能和彩超筛查的概率更高，从而造成偏差。

4 总结

甲状腺结节起病隐匿，病人大多都是偶然发现结节的存在。良性结节的处理以定期随访为主，而绝大多数恶性甲状腺肿瘤则需要进行手术治疗。在不同人群中，甲状腺结节的性质和治疗方式却又存在差异，需要临床医师加以鉴别。

儿童甲状腺结节通常恶性程度高于成人且术后复发率更高，因此，需密切关注儿童术后的随访与复查，防微杜渐，以提高术后的生存率。

孕妇甲状腺结节首先需辨明结节的良恶性，确诊良性的结节不需特殊处理，即使符合手术指征，亦可将手术延期至产后。假如属于恶性肿瘤也毋需惊慌，若癌变进展缓慢，且不存在转移风险，则同样可将手术延期至产后；若恶性程度高，且存在转移，则应于孕中期进行手术。

老年甲状腺结节高发，但恶性程度低于中青年。如何在保障病人健康的同时，又避免病人经受过度医疗之苦，这是值得临床医师探索和思考的问题。

此外，对于伴有遗传综合征的甲状腺结节，虽然发生率极低，但仍需要仔细鉴别相关病症，明确诊断，及时处置，以提高病人生存率。糖尿病是甲状腺结节和甲状腺癌的高危因素已成不争的事实，需积极控制血糖，而使用双胍类药物则是防治甲状腺结节和肿瘤的重要举措。目前，甲状腺结节与肥胖的相关性尚无定论，需要进一步的临床观察加以证实。