乳腺癌新辅助化疗后肿瘤退缩模式对病理完全缓解的预测作用

梁心红，李玉林，张冬兰，张裕诺

1.梅州市人民医院放射科，广东梅州 514031；2.梅州市人民医院肿瘤内科，广东梅州 514031；*通讯作者 张裕诺 389608469@qq.com

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤[1]，新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是局部晚期乳腺癌的标准治疗方法[2]。肿瘤降期可使更多患者获得保乳机会[3]。在不提高同侧乳腺复发风险的前提下实现手术范围的降低具有重要意义。若NAC后肿瘤呈向心性退缩，保乳手术保证切缘无肿瘤即可；而对于非向心性退缩病灶，难以准确评价灶周是否存在残留癌细胞以及残余肿瘤范围，因此要求扩大手术范围以降低复发率[4]。保乳术增加肿瘤切缘阴性距离无法降低同侧乳房肿瘤复发率[5]。因此，准确评估肿瘤对NAC的反应有助于制订合适的手术方案和术后治疗策略。准确预测病理完全缓解（pathology complete response，pCR）与非pCR可避免不必要的乳房切除术。总生存率和无病生存率与NAC肿瘤反应相关[6]。评价肿瘤切缘受肿瘤退缩模式的影响对于延长患者的总生存率和无病生存率具有重要意义。MRI对残余肿瘤评估的准确度明显高于乳腺X线及超声，是临床评价NAC疗效的常用无创方法[7-8]。本研究拟探索NAC后肿瘤向心性退缩对提高pCR预测准确性的作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2015年7月—2020年3月梅州市人民医院经穿刺活检确诊并行NAC的乳腺癌患者。纳入标准：①接受NAC首诊的一单侧乳腺癌患者；②NAC前后至少行3次MRI检查（NAC前、NAC 2个周期后和NAC结束后）；③NAC后3周内手术切除病灶并获得病理结果。选择符合以下条件之一的乳腺癌患者实施NAC：①有保乳意愿，但难以保乳患者；②肿块较大（最大径＞5 cm）；③有腋窝淋巴结转移患者；④人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）阳性或三阴型患者。排除标准：①缺少基线或复查MRI资料；②图像质量欠佳；③既往接受过放化疗或手术治疗等；④多灶性或多中心性疾病。NAC后采用术前末次复查MRI资料。为避免治疗延误，所有患者行MRI检查时均未考虑月经周期情况。最终纳入171例，年龄28～84岁，平均（49±10）岁。收集患者绝经状态、NAC前病灶 最大径、病理学类型、肿瘤分级、雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、HER-2及Ki-67表达情况、分子分型、临床分期、肿瘤退缩模式及病理反应。

1.2 检查方法 采用Siemens 3.0T MR扫描仪及16通道双侧乳腺相控线圈。患者俯卧，双侧乳腺自然下垂至线圈内。动态增强MRI扫描参数：TR 6.4 ms，TE 3.3 ms，视野288 mm×384 mm，矩阵288×384，层厚2.0 mm，层间距0.4 mm，共扫描34期。1、2期蒙片扫描完毕后注射对比剂Gd-DTPA 0.1 mmol/kg，流速3.0 ml/s，然后以相同流速注入生理盐水20 ml。

1.3 图像分析 MRI图像判读由2名具有5年以上乳腺MRI诊断经验的主治医师采用盲法独立完成。结果不一致时由另一名主任医师再次评估最后确定。肿瘤退缩模式评估在NAC 2个周期后MRI图像进行。采用注射造影剂后第1分钟的T1WI脂肪抑制图像或减影图像。肿瘤退缩模式分为2种：①向心性退缩，即肿瘤从各方向向中心缩小（图1）；②非向心性退缩，即肿瘤各方向不均匀收缩，整体体积基本不变或略有缩小，肿瘤分裂成多个较小的肿瘤灶（图2）[9]。MRI完全反应（MRI complete response，mCR）定义为所有靶病变完全消失；与正常乳腺组织相同病例被确定为显示mCR[10]。

图1 女，46岁，乳腺浸润性导管癌三阴型乳腺癌，向心性退缩。NAC前左外象限肿物，边缘光滑，环形强化，病灶最大径约3.1 cm（A、B）；NAC 2个周期后复查，肿瘤残留最大径0.6 cm（C、D）；NAC 6个周期后复查，肿块消失，达mCR、pCR（E、F）

1.4 病理评价 疗效依照Miller&Payne评价分级将NAC后的病理反应性分为5级（G1～5）：G5为pCR，为肿瘤部位恶性细胞完全消失或仅有纤维化的组织，可伴导管内原位癌存在；将G1～4定义为非pCR[11]。

1.5 统计学方法 应用SPSS 20.0软件，采用Kappa检验分析2名放射科医师对肿瘤退缩模式判断、mCR与pCR的一致性。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。以术后病理结果为“金标准”，绘制MRI预测所有病灶及向心性退缩病灶实现pCR的受试者工作特征（ROC）曲线，并计算曲线下面积（AUC），采用Delong检验组间差异。采用Logistic回归模型分析pCR的影响因素，并计算优势比。P＜0.05为差异有统计学意义。

图2 女，38岁，乳腺浸润性导管癌LuminalB（HER-2阳性）型，非向心性退缩。NAC前右乳肿物，边缘见分叶，强化均匀，病灶最大径约6.1 cm，右侧腋窝数枚肿大淋巴结（A、B）；NAC 2个周期后复查，肿瘤残留最大径5.0 cm（C、D）；NAC 6个周期后复查，肿瘤残留最大径4.3 cm（E、F）；箭示肿物

2 结果

2.1 诊断一致性 2名医师判断171例患者的肿瘤退缩模式中，165例判断一致，6例判断不一致，两者诊断一致性较好（Kappa=0.929）。

2.2 临床特征 171例患者中，浸润性导管癌162例（94.7%），其中97例（56.7%）为中等级别（Ⅱ级）肿瘤，21例（12.3%）为高级别（Ⅲ级），53例（31.0%）无明确低级别（Ⅰ级）。98例（57.3%）NAC后肿瘤呈向心性退缩， 73例（42.7%）肿瘤呈非向心性退缩，各分子分型间肿瘤退缩模式差异无统计学意义（P＞0.05）。33例（19.3%）达mCR，138例为非mCR； 38例（22%）达pCR，133例为非pCR，其中三阴型乳腺癌pCR比例最高，达53.8%（14/26）。mCR及pCR患者中，肿瘤低分级、ER、PR受体阴性、较强的肿瘤增殖能力（Ki-67%＞20%）、呈向心性退缩模式占比较高。实现mCR的患者通常肿瘤最大径较小（P=0.015）、临床T分期较低（P=0.006）。实现pCR临床N分期较低（P=0.04）。年龄、绝经、HER-2表达组间差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。不同收缩模式在年龄、病灶基线最大径、激素状态、肿瘤分级、临床分期、HER-2表达、Ki-67%、绝经、病理类型间差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 不同临床特征乳腺癌mCR 及pCR 比较（例）

续表1

2.3 向心性退缩患者预测pCR的诊断效能 MRI预测所有病灶及具有向心性退缩病灶达pCR的ROC曲线分析结果显示，AUC分别为0.816、0.895，表明MRI预测向心性退缩病灶达pCR的准确性较高，两条曲线差异有统计学意义（delong检验，P=0.02）。MRI预测具有向心性回缩模式患者达pCR的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及准确度均高于预测所有患者情况，其中阳性预测值差异有统计学意义（P＜0.05；表2，图3、4）。

表2 MRI 预测各组患者pCR 效能比较

图3 MRI预测所有病灶达pCR的ROC曲线

图4 MRI预测向心性退缩病灶达pCR的ROC曲线

2.4 Logistic回归模型分析 NAC后肿瘤退缩模式，ER、Ki-67与分子分型为疗效达pCR的独立影响因素（P＜0.05）。PR、临床N分期非达pCR的独立影响因素（P＜0.05，表3）。

表3 预测mCR与pCR相符的Logistic回归模型

3 讨论

NAC是局部晚期乳腺癌的标准治疗方法，旨在增加患者的手术机会，并越来越多地用于初始可手术患者。既往研究发现，无论接受何种治疗，pCR均可提高患者的生存率，改善预后[12]。

3.1 退缩模式与肿瘤反应的关系 本研究结果显示，不同收缩模式在mCR、pCR中有显著差异。NAC后pCR者多表现为向心性退缩，而非pCR者多表现为非向心性退缩，与既往研究结果相同[13-14]；但与Zhang等[15]的研究结果不同。在接受NAC患者中，MRI对pCR有较高的预测价值。当NAC后肿瘤出现向心性退缩，MRI对pCR的预测价值进一步提高，其中以敏感度提高最为显著。而对于非向心性退缩病灶，难以准确评价灶周是否存在残留癌细胞以及残余肿瘤范围，保乳术可能会增加复发率。术前MRI准确评估NAC反应，有利于临床制订最佳的手术决策，缩小手术范围，提高患者的生活质量。对于呈向心性退缩的患者，MRI评估结果更准确、可信[14]。本研究中98例（57.3%） NAC后肿瘤呈向心性退缩，与Fukada等[16]的研究结果相似。非CS模式的残余细胞可能生长相对缓慢，细胞凋亡率低，遗传不稳定性低，许多肿瘤细胞得以远处转移。这可以解释非向心性退缩患者NAC后MRI预测肿瘤反应的准确性不及向心性退缩类型病灶。因此，向心性退缩者更适合接受保乳手术。向心性退缩是提高保乳手术成功率及降低复发率的关键。

3.2 退缩模式与分子分型的关系 本研究发现，各分子分型间病灶退缩模式无显著差异。Fukada 等[16]研究认为，NAC 后低级别Luminal 型乳腺癌常表现为向心性退缩模式，Ballesio 等[13]研究认为单发肿块型的LuminalA 型乳腺癌NAC 后多表现为混合性退缩（同时具有向心性及非向心性退缩模式特征），向心性退缩与HER-2 阳性型存在相关性。李曼曼等[17]研究认为HER-2 阳性型多呈非向心性退缩，三阴型乳腺癌呈向心性退缩。

3.3 退缩模式与激素受体、HER-2 表达、Ki-67 等的关系 本研究结果显示，不同收缩模式患者年龄、病灶基线最大径、激素状态、肿瘤分级、临床分期、HER-2 表达、Ki-67%、绝经与否、病理类型无显著差异，与邵真真等[9]的研究结果基本一致。也有研究认为HR 阴性肿瘤更可能具有向心性收缩模式[18]。

3.4 提高预测pCR 准确性的临床意义 与未考虑肿瘤退缩模式下MRI 预测pCR 相比，MRI 预测向心性退缩类型肿瘤达pCR 的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及准确度增高，诊断效能提高；但敏感度、特异度、阴性预测值及准确度差异尚未发现有统计学意义，需扩大样本量后进一步研究。本研究的pCR 率为22.2%（38/171）。Luminal 型乳腺癌预后佳，复发率低，内分泌治疗效果佳，对化疗敏感度相对较差，与激素受体阴性乳腺癌相比，Luminal 型乳腺癌NAC 后pCR 率不高[19]。Luminal 型乳腺癌患者行NAC 后，如果复查MRI 肿块呈非向心性退缩，病灶缩小效果不满意，可考虑对治疗方案进行适当的调整，以获得更好的临床结果；即使MRI 实现mCR，原灶周也很可能存在残留癌细胞，保乳术复发风险比较大，行乳腺癌根治性切除术更适合此类患者。激素受体阴性乳腺癌NAC 后pCR 率较高，其原因可能为肿瘤细胞分化差、增殖能力强，对化疗更敏感。如激素受体阴性乳腺癌行NAC 后，复查MRI 肿块呈向心性退缩，MRI 检查实现了mCR。该类型患者达pCR的可能性更大，灶周残留癌细胞的可能性相对较小，保乳术后出现复发的可能性应该相对较小，保乳术适合有很强烈保乳意愿的该类型患者。HER-2 阳性型的主要治疗方式是化疗联合分子靶向治疗，内分泌治疗效果较差。三阴型乳腺癌对内分泌治疗和靶向治疗效果差，目前主要治疗方式是化疗。因此，不同分子分型乳腺癌对化疗的反应不同。尽管本研究未发现各分子分型间病灶退缩模式有显著差异；但有研究报道在低级别管腔型乳腺癌中，MR 显示的向心性退缩与预后有唯一、显著的独立相关性[16]。

本研究具有一定的局限性：①样本量相对较小，无法进行充分的统计分析；②未分析无病生存率和总生存率与肿瘤收缩模式之间的关系；③未获取患者病理退缩模式，无法进行MRI 与病理退缩模式的一致性比较；④纳入研究的患者临床根据实际情况给予NAC 方案不同，可能会对研究结果有影响。今后将收集同种化疗方案及同种分子分型乳腺癌进行研究，以避免不同NAC 方案对结果造成影响。

总之，乳腺MRI 对NAC 后乳腺癌的pCR 预测准确率较高。NAC 后原发肿瘤呈向心性退缩者MRI预测pCR 的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及准确度更高，更有利于临床最佳手术方式的决策。