自身免疫性疾病相关淋巴瘤研究进展

罗智明 综述，娄世锋 审校

重庆医科大学附属第二医院血液内科，重庆 400010

恶性淋巴瘤是血液系统最常见的恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤的3.39%，淋巴瘤的危险因素目前尚无统一定论，但包括类风湿关节炎(RA)、原发性干燥综合征(pSS)、系统性红斑狼疮(SLE)等在内的自身免疫性疾病(AIDs)增加了恶性淋巴瘤的患病风险[1]。目前AIDs是如何诱发恶性淋巴瘤的机制尚不明确。随着AIDs治疗方案的成熟及生物类缓解病情抗风湿药物的应用，淋巴瘤诊断及治疗方案的更新，AIDs相关淋巴瘤面临新的局面。本文就现阶段AIDs并发淋巴瘤的流行病学、风险因素、生物学机制、治疗及预后等方面进行综述。

1 AIDs相关淋巴瘤流行病学及病理类型

对于AIDs并发淋巴瘤的流行病学调查，此前因淋巴瘤罕见，多为回顾性单中心研究，研究结果差异较大，缺乏有说服力的结论。近年瑞典在一项长达47年，包括33种自身免疫系统疾病在内的878 161例患者的随访中发现，纳入研究的21种AIDs导致发生非霍奇金淋巴瘤(NHL)的风险明显增加，没有发现明显降低风险的AIDs，患AIDs后NHL的总标准化发病比(SIR)为1.6，在60岁前诊断AIDs的NHL的SIR(2.2)明显高于60岁后诊断患者的SIR(1.5)，罹患AIDs后所有常见NHL组织学亚型的风险明显增加，皮肤/外周T淋巴细胞和间变性大T淋巴细胞淋巴瘤的SIR=2.2；小B淋巴细胞淋巴瘤的SIR=1.7；弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的SIR=1.6；滤泡细胞和套细胞淋巴瘤的SIR=1.3，在33种AIDs研究中(除了强直性脊柱炎、1型糖尿病、graves/甲状腺功能亢进症、多发性硬化症、小舞蹈病和恶性贫血) 与发生NHL的高风险相关，该组织同时研究了霍奇金淋巴瘤在这组患者的SIR，发现也有明显提高(SIR=2.0)，特别是自身免疫性溶血性贫血(SIR=19.9)、结节病(SIR=0.3)、SLE(SIR=8.4)、免疫血小板减少性紫癜(SIR=7.0)、结节性多动脉炎(SIR=6.6)、多发性肌炎/皮肌炎(SIR=6.3)、贝赫特斯(SIR=5.6)、pSS (SIR=5.0)、RA(SIR=3.2)、风湿性多肌痛(SIR=2.2)和银屑病(SIR=1.9)，且表现出了性别差异(男性略高于女性)，并且与NHL的研究不同，年龄较小确诊AIDs的患者发病率低于年龄较大者。由此可见，不同AIDs可能在不同程度上增加了淋巴瘤的发病率。我国一项大型单中心回顾性研究分析了4 880例NHL病例，得出在确诊AIDs后并发NHL的发病率为1.9%，其中最常见的AIDs是Sjögren综合征(31%)，其次是自身免疫性细胞减少症(29%)、银屑病(17%)、RA(13%)，其中B细胞淋巴瘤占比为74.3%，最常见的NHL病理类型是DLBCL(34.3%)[2]，这一发病率明显高于我国NHL的标准化发病率4.29/100 000[3]。

2 相关机制及危险因素

目前就AIDs如何增加淋巴瘤风险的机制尚不十分明确，但在众多危险因素中，AIDs及其炎症的严重程度最明显。在AIDs病理生理过程中，慢性炎症及抗原的刺激可能导致B淋巴细胞或T淋巴细胞的增殖，甚至克隆性增殖，增加遗传事件的累积，从而增加淋巴瘤发生的风险。在抗原与淋巴瘤的发生相关研究中发现，淋巴瘤的发生受功能驱动和动态的影响，而不是一个简单的随机过程，提示慢性抗原刺激有可能导致恶性转化，局部炎症和抗原驱动可以促进淋巴瘤的发展，在原发性pSS、乳糜泻及桥本甲状腺炎中表现尤为明显。B淋巴细胞激活型AIDs使边缘区淋巴瘤的风险增加了5.46倍，淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL/WM)和DLBCL的风险分别增加了2.61%和2.45%，对特异性B淋巴细胞激活的AIDs的分析显示，与pSS相关的边缘区淋巴瘤的风险明显增加，而与LPL/WM和其他亚型的淋巴瘤相关性较弱。T淋巴细胞激活的自身免疫性疾病增加了外周T淋巴细胞淋巴瘤(PTCL)和蕈样霉菌病/sezary综合征的风险，尤其是与腹腔疾病相关的PTCL。SLE增加了淋巴瘤的发病风险，免疫系统的失衡与慢性炎症被认为促进了恶性肿瘤的发生，诊断SLE后发生血液系统肿瘤比例最高的是DLBCL，并且表出更晚的临床分期与更快的疾病进展。

2.1淋巴细胞的作用 在淋巴瘤的发展过程中淋巴细胞的活化、遗传学及信号通路的改变至关重要。DLBCL等侵袭性淋巴瘤的发生与B淋巴细胞受体信号通路和核转录因子的激活有关。另外在小鼠模型中观察到B淋巴细胞的扩增与CARD11/BCL10/MALT1信号的激活也存在联系。B淋巴细胞在AIDs中的作用已得到证实，并且这一认知已用于抗CD20+单抗(利妥昔单抗)治疗多种AIDs中，并且被证明安全有效[4]。生发中心来源的B淋巴细胞与AIDs关系密切，自身免疫刺激可以严重干扰生发中心中成熟B淋巴细胞的快速分裂、体细胞超突变、类转换重组和免疫选择，并造成有助于转化的损伤[5]。

T淋巴细胞抗原受体(TCR)信号转导、T淋巴细胞共刺激效应、细胞因子信号转导共同参与了T淋巴细胞来源淋巴瘤的发生。 肠病相关淋巴瘤(EATL)是一种罕见的NHL，常与肠道疾病相关，有研究分析了EATL合并自身免疫性肠病T淋巴细胞基因的基因表现、重排及染色体改变，发现EATL来源于一个独立的T淋巴细胞克隆，该克隆在自身免疫性肠病相关浸润肠道中的寡克隆T淋巴细胞中存在数年，并且建议长期接受免疫抑制治疗的自身免疫性肠病患者应监测新出现的T淋巴细胞克隆[6]。有报道显示，在成人自身免疫性肠病中观察到接受免疫抑制及抗风湿治疗后出现肠道上皮内淋巴细胞增多、免疫表型畸形、TCR单克隆重排、最终诊断为肠道T淋巴细胞淋巴瘤等演变过程[7]。 T淋巴细胞同时参与pSS局部和全身的病理生理过程，外分泌腺以CD4+淋巴细胞浸润为主，部分细胞形成异位淋巴组织，部分产生细胞毒性作用，循环T淋巴细胞表现出超活化、细胞因子失衡和稳态改变，认为CD4+淋巴细胞减少是pSS发展成淋巴瘤的危险因素，在局部和其他部位均发现了寡克隆扩增的证据。

2.2程序性死亡受体-1(PD-1)及其受体 PD-1在T/B淋巴细胞上的表达参与自身免疫耐受，PD-1与其配体PD-L1结合可控制自身免疫反应，参与维持自身免疫稳态，PD-1的表达下调可能会导致AIDs发生，而肿瘤细胞过表达PD-L1会导致T淋巴细胞的无反应或凋亡，导致肿瘤免疫逃逸。在动物模型中敲除PD-1相关基因则出现AIDs样表现。使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗恶性肿瘤过程有诱发AIDs或AIDs进展的风险。PD-1与其配体PD-L1在淋巴细胞及组织细胞间的表达水平在健康个体中的微妙平衡似乎影响了自身免疫稳定与肿瘤免疫监视，当此平衡被破坏时，可能会导致AIDs的发生或肿瘤免疫逃逸。

2.3AIDs的治疗与淋巴瘤 AIDs病情及炎症程度是并发恶性淋巴瘤的最重要危险因素。随着AIDs治疗方案的完善及生物类改善病情抗风湿药物的应用，AIDs对于恶性淋巴瘤的风险程度需要重新评估。为了求证近年加强对RA病情和炎症的积极控制与肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)等应用后是否降低淋巴瘤危险比(HR)，对近年确诊的12 656例患者进行分析，发现在第1年HR与类风湿的病情和炎症程度呈正相关，但在后期并非淋巴瘤风险的预测因子，并且早期使用糖皮质激素降低了HR，RA诊断后第1年使用氨甲蝶呤和TNFi并未影响HR[8]。氨甲蝶呤是一种广泛应用于改善AIDs病情的抗风湿药物，尽管其可能导致的医源性氨甲蝶呤相关淋巴增生性疾病在部分患者停用氨甲蝶呤后表现出自发性消退，但其潜在的致恶性血液系统肿瘤的风险值得重视。TNFi是近年投入临床使用最为广泛的生物类改善病情的抗风湿药物之一，但其是否增加恶性淋巴瘤的风险存在许多分歧。1项前瞻性的队列研究观察了11 931例使用TNFi及3 367例未使用生物制剂的RA患者，得出了TNFi的使用未增加淋巴瘤风险的结论[9]，并且没有证据表明TNFi治疗的患者淋巴瘤亚型分布改变[10]。就TNFi致NHL相关风险美国食品药品监督管理局曾有黑匣子警告，也有研究支持这一警告，风险主要集中在长期使用方面[11]。使用流式细胞术分析529例RA患者外周血标本发现，使用TNFi存在大颗粒T淋巴细胞(T-LGL)的单克隆扩增风险，并且与暴露时间相关，部分患者表现为停用TNFi后单克隆T-LGL消退。TNFi导致大颗粒淋巴细胞单克隆增殖的机制可能是抑制了活化诱导细胞死亡过程[12]，KELSEN等[13]在对克罗恩病使用bDMARs治疗的研究中发现，使用免疫调节剂的患者具有较高的γδT淋巴细胞水平，英夫利昔单抗的使用加剧了γδT淋巴细胞的单克隆扩增，并且在体外试验中证实了TNFi诱导了γδT淋巴细胞的扩增。早期抑制炎症和缓解病情降低了淋巴瘤的风险，后期增加单克隆细胞是TNFi并未改变淋巴瘤总体发病率的可能猜想。

2.4细胞因子在AIDs相关淋巴瘤中的作用 B淋巴细胞激活因子(BAFF)和增殖诱导配体(APRIL)是2型膜蛋白家族的成员，BAFF或APRIL与受体结合支持B淋巴细胞的分化和增殖、免疫球蛋白的产生和B淋巴细胞效应分子表达的上调，BAFF和APRIL的过表达可能参与了AIDs的发病机制，过表达BAFF可增加外周血B220阳性B淋巴细胞数量，使其增殖率增长，Bcl2水平升高，存活时间延长，活性增强[14]。高TNFSF13B的BAFF和FLT3-配体水平及TNFAIP3基因损伤是淋巴瘤发生的新的预测因子，BAFF的分泌参与了pSS发展为NHL的过程。APRIL是B淋巴细胞增殖和发育的重要细胞因子，APRIL的表达与DLBCL密切相关，并且在其他淋巴瘤亚型中很少检测到APRIL表达，与没有合并炎症性疾病的DLBCL患者或低至中度炎症性疾病活动度的RA患者比较，SLE患者和部分RA患者的淋巴瘤组织中APRIL的表达水平较高，并且这一表达在SLE相关淋巴瘤中高于RA相关淋巴瘤。

白细胞介素-6(IL-6)通过激活B淋巴细胞来产生抗体，是一种促炎性因子，同时也是B淋巴细胞及浆细胞来源恶性肿瘤的生长因子，IL-6信号通路是DLBCL的驱动程序，是与淋巴瘤患者淋巴细胞减少和B症状的最重要的细胞因子，高水平IL-6是较差预后的因素，并且可能被纳入国际预后指数。IL-6在SLE、自身免疫性视网膜病变、RA、重症肌无力、抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎、自身免疫性脑炎、原发性pSS等多种AIDs中水平升高，并且不同程度地参与了疾病的发生[15-19]，IL-6抑制剂在AIDs治疗中效果良好从侧面印证了这一结论。BAFF/APRIL、IL-6在恶性淋巴瘤和AIDs中至关重要的角色提示二者与细胞因子水平关系密切。

3 AIDs相关淋巴瘤的治疗及预后

目前AIDs相关的淋巴瘤主要仍采取类似的一线治疗方案，如化疗方案(CHOP、CVP等)联合或不联合利妥昔单抗及放疗[20]。AIDs相关淋巴瘤的预后则存在许多分歧。KLEINSTERN等[21]进行的1项AIDs与NHL相关性及预后影响的研究在调整了Ki67%染色、国际预后指数、利妥昔单抗治疗和组织学亚组等预后因素后分析发现，所有伴有AIDs的B细胞NHL(B-NHL)患者的复发时间明显短于非AIDs患者，B淋巴细胞介导的AIDs与较短的无复发生存期[HR=8.34(95%CI：3.01～23.10)]和总生存期[HR=3.83(95%CI：1.20～12.30)]相关，认为AIDs是B-NHL的不良预后因素，与复发时间缩短有关。1项前瞻性队列研究对8种AIDs合并淋巴瘤进行分析得出，AIDs对淋巴瘤的无瘤生存率(EFS)和总体生存率无影响，但主要是B淋巴细胞介导的RA自身免疫状况与边缘区淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤的EFS呈正相关，而在T淋巴细胞介导的AIDs中未发现该现象[20]。

多中心、大规模的流行病学调查提示，AIDs存在增加恶性淋巴瘤发生的风险，且表现出了病理类型、年龄、性别、地区与种族的差异，这一结论与AIDs和恶性淋巴瘤的高度异质性相符。目前，对于AIDs增加恶性淋巴瘤患病风险的机制尚不明确，但慢性炎症对于淋巴细胞的激活、组织细胞及淋巴细胞的抗原改变、对AIDs的治疗及细胞因子水平的改变均有可能参与这一过程，并且有可能是多因素的共同作用导致了这一结果。对于AIDs诊断后并发恶性淋巴瘤的患者，在恶性淋巴瘤的治疗决策制订前需额外考虑AIDs对预后的影响，针对性地进行危险分层，以选择更为适宜的治疗方案，抗肿瘤药物潜在的加重AIDs可能也需在考虑范畴内。目前，尚无有效的检测手段准确地预测个体AIDs患者罹患恶性淋巴瘤的风险，早期识别高风险个体并予以必要的干预是急需解决的问题。