碳酸镧联合骨化三醇治疗维持性血液透析继发甲状旁腺功能亢进症的临床观察

梁 辉，王文兵

陕西省铜川市人民医院肾内科，陕西铜川 727000

慢性肾衰竭患者由于经常伴有不同程度钙磷代谢紊乱，易引起甲状旁腺细胞增生，从而加速甲状旁腺激素(iPTH)的分泌，导致继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)。由于血液透析技术广泛应用，慢性肾衰竭患者生存周期明显延长，SHPT发生率也随之增高，相关资料表明，长期血液透析的患者90%以上会发生SHPT[1]，其近期疗效及远期预后均受到严重影响。钙敏感受体激动剂虽然效果肯定，但会加重机体矿物质代谢紊乱，易产生依赖性，需要长期服用；含铝的磷结合剂是高效的降磷药物，但长期使用具有铝中毒的风险，易引发骨病及神经系统疾病[2]。骨化三醇作为一种活性维生素D类似物，是目前治疗SHPT的常用药物[3]，有报道表明，骨化三醇能明显改善尿毒症患者维生素D缺乏情况，降低血液透析患者心血管病死率，明显改善其预后[4]；碳酸镧是一种不含钙铝的新型磷结合剂，可有效降低机体内磷水平，同时，吸收入血的镧可通过胆汁排泄，避免其在体内的堆积[5]。因此，本研究采用碳酸镧联合骨化三醇治疗行血液透析的SHPT患者，并以单独应用骨化三醇为对照组，旨在探讨其对SHPT的有效性及对血钙、血磷、iPTH和生活质量、不良反应的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2012年1月至2018年1月收治的100例血液透析继发SHPT患者作为研究对象，采用随机数字表法分为治疗组和对照组。治疗组50例，男29例，女21例；年龄40～75岁，平均(55.71±5.88)岁；透析时间3～12年，平均(6.11±2.87)年；慢性肾小球肾炎25例，糖尿病肾病12例，高血压肾损伤9例，梗阻性肾病3例，多囊肾1例；临床表现：骨关节疼痛38例，皮肤瘙痒30例，异位钙化18例，不宁腿综合征8例，病理性骨折或骨折畸形5例。对照组50例，男28例，女22例；年龄42～75岁，平均(56.33±6.23)岁；透析时间3～11年，平均(6.54±3.05)年；慢性肾小球肾炎26例，糖尿病肾病11例，高血压肾损伤9例，梗阻性肾病2例，多囊肾2例；临床表现：骨关节疼痛40例，皮肤瘙痒33例，异位钙化20例，不宁腿综合征9例，病理性骨折或骨折畸形4例。两组患者性别、年龄、透析时间、原发病、临床表现等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入和排除标准

1.2.1纳入标准 符合SHPT诊断标准；影像学检查证实甲状旁腺增生肿大；基础疾病为慢性肾衰竭；血液透析时间超过1年并且规律透析；iPTH>600 pg/mL；伴有骨痛、肌无力、皮肤瘙痒等临床症状，有异位钙化表现；所有患者均对本研究知情并签署同意书，本院伦理委员会批准通过。

1.2.2排除标准 甲状旁腺腺瘤者；已行甲状旁腺切除术患者；合并原发甲状旁腺功能亢进；骨代谢异常疾病；恶性肿瘤；颈部以外存在异位的甲状旁腺；合并严重高血压、心脏病、脑血管疾病；心、肺功能严重不全或障碍者；明显胃肠道疾病；精神疾病；肝、肾等重要器官严重功能不全或障碍；对本研究药物过敏或具有禁忌证的患者。

1.3方法 所有患者以每次4 h、3次/周的频率行标准化血液透析治疗，部分患者依据病情可每周加做血液透析滤过1次，均予以碳酸氢钠盐透析液治疗，透析液钙离子浓度为1.25 mmol/L。对照组患者在血液透析的基础上予以骨化三醇胶丸(青岛正大海尔制药有限公司，国药准字H20030491，0.25 μg)口服，每次0.25 μg，3次/周，服药频率不超过每2天1次，每周依据患者iPTH水平情况调整剂量。治疗组患者在对照组的基础上予以碳酸镧咀嚼片(英国 Shire Pharmaceutical Contracts Limited，H20120051，500 mg)口服，每次500 mg，2次/天，每周依据患者iPTH水平情况调整剂量。两组患者疗程均为3个月。

1.4观察指标

1.4.1疗效标准 治疗结束后，对两组患者进行疗效评价，显效：iPTH水平下降幅度>75%；有效：iPTH水平下降幅度为25%～75%；无效：iPTH水平下降幅度<25%。治疗总有效例数为显效加有效例数，总有效率=总有效例数/总例数×100%。

1.4.2临床症状 比较两组患者治疗前后骨关节疼痛、肌无力、皮肤瘙痒、异位钙化等临床症状发生情况。

1.4.3生化指标 两组患者于治疗前后清晨采集空腹外周静脉血3～5 mL，以3 000 r/min离心10 min后收集血清，于-20 ℃低温保存。常规检测血钙、血磷水平，以化学发光法检测iPTH水平。

1.4.4量表评分 采用肾病相关生活质量评定量表(KDTA)[6]评价两组患者治疗前后生活质量变化，该量表从症状与不适、肾病负担、疾病对生活的影响、认知功能、工作状况、社交质量、性功能、患者满意度、睡眠、鼓励与支持及总体健康等方面对患者的生活质量予以评估，分值越高，表明其生活质量越良好。采用焦虑自评量表(SAS)和抑郁自评量表(SDS)[7]对患者负性情绪予以评估，SDS评分范围0～100分，分值同抑郁程度呈正相关，SAS评分范围0～100分，分值同焦虑程度呈正相关。

1.4.5不良反应 比较两组患者治疗期间恶心呕吐、乏力、肌肉疼痛、高钙血症等不良反应发生情况。

2 结 果

2.1两组患者临床疗效比较 治疗组患者治疗有效率为92.00%，明显高于对照组的74.00%，差异有统计学意义(χ2=5.741,P=0.017)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[n(%)]

2.2两组患者临床症状比较 两组患者治疗前临床症状比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后骨关节疼痛、肌无力、皮肤瘙痒、异位钙化等临床症状均有明显改善，并且治疗组患者较对照组改善更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者临床症状比较(n)

2.3两组患者生化指标水平比较 两组患者治疗前血钙、血磷及iPTH水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后血钙水平均明显上升，血磷及iPTH水平均明显下降，并且治疗组患者血钙水平明显高于对照组，血磷及iPTH水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者生化指标水平比较

2.4两组患者各量表评分比较 两组患者治疗前KDTA、SAS及SDS评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后KDTA评分均明显上升，SAS及SDS评分均明显下降，并且治疗组患者KDTA评分明显高于对照组，SAS及SDS评分均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者各量表评分比较分)

2.5不良反应 治疗过程中，治疗组有2例出现恶心呕吐，1例出现乏力，2例出现肌肉疼痛，1例出现一过性高钙血症，不良反应发生率为12.00%(6/50)；对照组有3例出现恶心呕吐，2例出现乏力，2例出现肌肉疼痛，不良反应发生率为14.00%(7/50)。所有患者均予以对症处理后症状有所缓解，并且两组患者均未见肝肾功能损伤等，两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.088，P=0.766)。

3 讨 论

慢性肾衰竭患者由于肾单位的损伤，导致肾小管上皮细胞内活性维生素D生成减少，抑制iPTH分泌的负反馈作用，导致iPTH大量分泌，进而引起SHPT。SHPT的发生还会导致磷在机体内聚集，高磷血症会引起血浆1,25-(OH)2D3水平降低，从而诱发低钙血症，加速甲状旁腺细胞的增殖，进一步促进iPTH分泌，加速病情发展；同时，SHPT还会加重高磷血症及低钙血症，使活性维生素D的缺乏更为严重[8]，因此，高磷及低钙血症与SHPT相互影响，持续恶化加重病情。

骨化三醇是一种活性维生素D，能够直接作用于甲状旁腺，通过抑制甲状旁腺细胞的增殖、iPTH基因的转录，从而有效减少iPTH的合成与分泌；同时骨化三醇还可增加甲状旁腺维生素D受体(VDR)数目，进而增加其对于钙离子的敏感性，有助于恢复钙调节点的正常；另外，骨化三醇可通过促进小肠对钙的吸收，升高血钙水平，以反馈作用抑制iPTH分泌，并且作用于骨骼的VDR，增加其敏感性和数目，加强骨骼对iPTH的抵抗，从而明显调节骨代谢，促进骨形成，有效缓解骨关节疼痛等临床症状；此外，活性维生素D在降低尿蛋白、改善肾功能等方面均具有一定疗效[9]。徐方等[10]研究认为，采用骨化三醇联合低钙透析液治疗维持性血液透析合并SHPT，能够明显改善患者临床症状，调节钙磷平衡。

血磷增高可通过血清矿物质平衡紊乱、诱导血管平滑肌凋亡等相关作用机制，增加患者的死亡风险，因此，有效控制和调节血磷平衡是治疗SHPT的关键。口服磷结合剂是重要的降磷措施，其通过与胃肠道食物中的磷结合，形成不溶于血液的含磷复合物，有效降低磷的吸收[11]。含铝的磷结合剂虽然高效，但易引起铝中毒；含钙的磷结合剂具有较高的高钙血症发生风险；碳酸镧作为一种不含钙铝的磷结合剂，可与消化道或食物中的磷酸盐结合形成不溶性复合物，且复合物无法进入血液，因此血磷水平不会明显升高，从而可有效降低机体磷酸盐水平。血磷水平降低可有效缓解SHPT病情恶化、进展。覃学等[12]指出，碳酸镧可明显降低高钙、高磷维持性血液透析患者的血钙、血磷水平，具有一定的安全性。

本研究结果显示，治疗组患者临床症状改善情况明显优于对照组，有效率明显高于对照组，说明碳酸镧联合骨化三醇治疗维持性血液透析SHPT患者的效果优于单独使用骨化三醇，提示碳酸镧通过明显降低血磷水平，使血清矿物质平衡紊乱、诱导血管平滑肌凋亡等作用得以缓解，有助于SHPT病情的改善和好转。王涛等[13]采用碳酸镧联合骨化三醇治疗维持性血液透析SHPT，结果表明，治疗组总有效率为81.82%，明显高于对照组的61.36%，与本研究结果基本相仿；同时，本研究结果还显示，治疗组患者血钙、血磷及iPTH水平改善幅度明显大于对照组，说明碳酸镧降低血磷、升高血钙的作用明显，与冯媛等[14]碳酸镧可有效降低维持性血液透析合并SHPT患者血磷水平的研究结论相似；治疗组患者治疗后生活质量及负性情绪改善均优于对照组，提示碳酸镧联合骨化三醇治疗SHPT的临床效果更明显，因而使患者的骨痛、肌无力、皮肤瘙痒等症状得以缓解，生活质量明显提高，负性情绪得以改善。另外，两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示碳酸镧与骨化三醇联合应用不会增加毒副作用，具有一定的安全性。

综上所述，碳酸镧联合骨化三醇治疗维持性血液透析SHPT的临床效果明显，可以明显改善患者的临床症状，提高生活质量，缓解负性情绪。