参芎葡萄糖注射液对急性脑梗死患者外周血IL-33、葡萄糖代谢的影响研究

李桂波，张仁生，刘晶瑶

炎性细胞因子是一种关键的免疫递质，它是一把双刃剑，其表达水平与ACI的病理机制密切相关[1]。参芎葡萄糖注射液可增加大脑局部血流量、抑制血小板聚集、减轻氧化应激损伤和抗凋亡等作用，但尚缺乏其对炎性细胞因子调节作用的证据。同时，在脑梗死急性期是否给予葡萄糖一直存在争议，有报道认为应用葡萄糖能提高脑的能量代谢，但也有研究表明缺氧后给予葡萄糖不利于神经功能恢复[2]。本研究旨在应用参芎葡萄糖注射液治疗ACI，并动态观察治疗前后外周血IL-33和动静脉血糖差值(Da-jvGlu)的变化，探讨其对缺血后神经功能的保护作用以及对脑能量代谢的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 系2019年1月-2019年5月在入住本院神经内科的ACI患者126例，符合全国第四届脑血管病会议制定的诊断标准[1]，并经头部CT或MRI检查证实。均为首次发病，病程<48 h。分为治疗组和正常对照组，治疗组给予参芎葡萄糖注射液+常规治疗7 d。根据脑梗死体积，将治疗组126例患者分为以下3个亚组：(1)大体积梗死组(梗死灶>10 cm3)：共34例，其中男16例，女18例；年龄51～79岁，平均(61.5±10.2)岁；(2)中等体积梗死组(5～10 cm3)：共23例，其中男11例，女12例；年龄52～73岁，平均(62.3±9.6)岁；(3)小体积梗死组(<5 cm3)：共69例，其中男36例，女33例；年龄50～77岁，平均(61.9±11.5)岁。正常对照组：系同期健康体检者10例，男6例，女4例；年龄51～77岁，平均(63.7±12.8)岁。排除有糖尿病、明显肝肾功能不全或心功能衰竭，严重的感染或恶性疾病，近4 w有潜在的感染体征及症状，外科手术和外伤史。半个月内未服用过阿司匹林、他汀类降脂药及ACEI类降压药的患者。入组患者均签署知情同意书，并通过吉林大学第一医院伦理委员会批准。

1.2 方法 治疗组患者于入院后48 h，正常对照组均为同期本院健康体检者，清晨空腹抽取静脉血5 ml，离心取上清液，标本-20 ℃保存。血清IL-33的含量测定：采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测IL-33水平，试剂盒购自美国R&D公司，严格按说明书操作。Da-jvGlu的测定：静脉空腹血糖值通过全自动生化仪检测，动脉血糖值通过血气分析仪检测，二者差值作为动静脉血糖差。

2 结 果

2.1 各组ACI患者治疗前后血清IL-33变化比较(见表1) 发病1 d治疗组各亚组血清IL-33与正常对照组比较，大体积脑梗死组IL-33水平显著增高(P<0.05)；小体积和中等体积脑梗死组无显著差异(P>0.05)。静脉给予参芎葡萄糖注射液+常规治疗7 d后，治疗组各亚组血清IL-33与1 d组比较，大体积脑梗死组IL-33水平无显著变化(P>0.05)；小体积和中等体积脑梗死组的IL-33均显著增高(P<0.05)。

2.2 各组治疗前后Da-jvGlu变化比较(见表2) 发病1 d治疗组各亚组Da-jvGlu与对照组相比，大体积脑梗死组Da-jvGlu显著增高(P<0.05)；小体积和中等体积脑梗死组无显著差异(P>0.05)。静脉给予参芎葡萄糖注射液+常规治疗7 d后，治疗组各亚组Da-jvGlu与1 d组相比无显著差异 (P>0.05)。

表1 ACI患者各组治疗前后血清IL-33变化与正常对照组及组间比较

表2 ACI患者各组治疗前后动静脉血糖差变化与正常对照组及组间比较

3 讨 论

参芎葡萄糖注射液是目前临床上治疗ACI应用较为广泛的中草药之一，它由盐酸川芎嗪和丹参水溶性提取物构成，且每100 ml含葡萄糖5.0 g。前者是在中药川芎的根茎中提取出的活性生物碱单体，能减少脑缺血时氧自由基生成，可保护脑组织免受内皮损伤和缺血再灌注损伤，具有抗氧化、抗炎及抗神经元凋亡作用，并可起到促进脑复苏的功能。同时它还能有效抑制血小板聚集、阻滞钙离子通道、扩张血管，起到一定的脑血流调节作用，改善患者脑灌注量。丹参水溶性提取物具有多种组分，丹参素是其中最主要的药效成分，它通过降低脑的整体含水量和脑脊液体积来降低颅内压，抑制血栓形成，减轻脑水肿，降低血液的凝固性而起到活血化淤的作用[3]。

IL-33是在2005年发现的白介素家族成员。而其受体为1989年发现ST2[3]。IL-33具有双重功能，一种是结合染色体的转录因子，另一种是传统的细胞因子，被认为是危险信号的“警报”[4,5]。IL-33/ST2信号通路广泛存在于多种组织和细胞中，在免疫调节和炎症反应中发挥重要作用，参与了多种人类疾病的发病机制[6]。有大量证据支持炎症参与了ACI致病过程。当ACI发生时，外周和中枢神经系统会发生炎症级联反应，使血脑屏障受损，从而使激活的外周免疫细胞穿透并聚集在缺血脑组织内，进一步加重神经功能损伤[7]。同时，脑内外的炎症反应通过产生另一部分炎症介质来下调促炎因子的“坏”作用，如细胞因子，它能促进清除ACI后的坏死碎片，减轻缺血组织损伤[8]。因此，ACI后的炎症反应具有双重效应。炎症可能会加重卒中后的脑细胞损伤，但也可能有助于修复过程[9]。炎症细胞因子和抗炎细胞因子是具有相反作用的两大类细胞因子，它们贯穿于ACI的发生发展过程。现在越来越多的证据显示，减少促炎细胞因子和增加抗炎细胞因子与较低的NIHSS评分和较小的梗死面积相关[9]，提示两种细胞因子之间的平衡决定了ACI的易感性和预后，抗炎因子的表达可减轻缺血组织损伤。所以，这两类细胞因子的生物标志物可以作为ACI的早期诊断以及预后指标。

本研究中，我们通过比较ACI患者应用参芎葡萄糖注射液治疗前后炎症因子IL-33的变化，发现小体积和中等体积脑梗死组与正常对照组相比，无显著差异，我们考虑可能是这部分患者炎症反应均较轻的原因，但是IL-33在急性期大体积脑梗死组中却显著增高，这可能提示IL-33水平能够反映ACI的严重程度，因此我们推测IL-33可能主要参与了促炎症反应过程。国外学者曾报道了IL-33/ST2信号转导系统与蛛网膜下腔出血所致的中枢神经系统炎症有关[10]，同时它也是许多炎症反应疾病的靶点[11]。IL-33/ST2信号肽激活可起到意想不到的促炎症反应。所以如果我们能找到一种对抗IL-33促炎作用的药物，就可以最大限度地减少梗死面积，增加缺血性卒中的治疗窗口。在所有患者都经过了为期1 w的药物治疗后，我们发现大体积脑梗死患者IL-33无继续增高，而其他两个治疗组的IL-33水平确有明显增高，这提示经过参芎葡萄注射液治疗后，IL-33的促炎效应逐渐减弱，对神经组织保护效应逐渐增强，说明该药可通过减轻炎症反应及兴奋性氨基酸对脑细胞的毒性而发挥修复脑功能的作用。

多年以来有关急性期缺血性脑损伤与葡萄糖代谢之间的利弊关系仍没有统一定论。脑组织的供能物质主要是葡萄糖，它是维持细胞活动、神经递质合成和神经突触必不可少的能量来源，并且几乎全靠血液转运至脑中[12]。脑内存在葡萄糖敏感神经元，最早是在20世纪60年代被描述的，包括“葡萄糖兴奋”和“葡萄糖抑制”两类神经元[13]，主要位于邻近脑室的区域，如下丘脑和脑干，因这些区域是神经元的细胞核所在的位置，所以这些神经元的兴奋活动对葡萄糖水平的变化很敏感，并且在能量稳态调节方面发挥重要的中枢控制作用[14]所以脑缺血的发生会导致局部脑组织氧气供应不足和糖代谢发生异常，从而造成神经功能缺损[15]。在对新生儿缺血缺氧脑病的研究中，增加葡萄糖的供给可以降低脑损伤的程度进一步支持了该观点[2]。本研究中的治疗药物每100 ml含葡萄糖5.0 g，通过治疗前后比较再次证实在急性期治疗前后患者动静脉葡萄糖差值变化无统计学差异，表明急性期给予少量含糖溶液并未影响葡萄糖代谢，间接反映葡萄糖代谢相对稳定，进一步更深入的研究应动态观察患者血乳酸、脑氧代谢等指标变化以了解脑能量代谢情况。综上所述，急性期脑梗死患者应用参芎葡萄糖注射液治疗后可调整血清IL-33水平抑制促炎作用，并促进脑细胞损伤的修复和再生；同时并未干扰治疗前后体内葡萄糖代谢水平。