急性脑梗死患者血清S100β及NSE水平与血管性痴呆的相关性研究

张誓伟，赵杰菲，贺显君，乔 莹，睢志向，宋 彦

血管性痴呆(vascular dementia，VD)是一种发病率较高的痴呆类疾病，其临床表现包括认知能力下降和记忆力减退等[1]，严重影响着人们的生活与健康[2]。VD是脑梗死发作时的脑组织缺血缺氧性坏死导致的认知功能损伤，因此，在脑梗死急性期寻找具有预测价值的标志物对VD的早期防治具有重要意义。星形胶质源性蛋白(S100 calcium binding protein β，S100β)是一种中枢神经系统特异性蛋白，而神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是评估神经损伤的重要标志物，两者均在脑血管疾病中发挥着重要作用[3,4]。有研究指出，血清S100β和NSE在脑梗死患者中异常高表达，可作为监控脑梗死患者病情的重要指标[5]，还可有效反映患者认知功能障碍程度[6]，但两者与脑梗死后VD的关系未见报道。本研究拟通过检测脑梗死患者血清S100β和NSE水平，探讨两者与脑梗死后VD的关系以及其对脑梗死后VD的发生是否有预测价值，以期为VD的防治提供新线索。

1 材料与方法

1.1 一般资料 收集2019年5月-2020年5月于南阳市第二人民医院治疗的132例急性脑梗死患者。纳入标准：(1)符合《2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南》的诊断标准[7]，有CT/MRI证实的新发脑梗死；(2)从发病至入院时间不超过72 h；(3)患者或家属对参与本研究知情同意。排除标准：(1)就诊前1个月内有抗感染、激素、免疫和放化疗等治疗者；(2)有系统性红斑狼疮、癌症和艾滋病等全身性疾病患者；(3)有严重的感觉和意识障碍(失明、耳聋等)影响量表评测者；(4)发病前即罹患精神疾病、认知损伤者；(5)仅小脑、脑干梗死者；(6)预计生存期小于等于3个月者。 同时期收集于我院进行体检的60例健康体检者作为健康对照组。纳入标准：(1)无急性脑梗死或疑似病史；(2)无认知损伤者。排除标准：(1)有精神障碍、脑血管病及其他中枢神经系统疾病者；(2)近期有认知功能减退者。该研究的开展获得本院伦理委员会的批准，并且所有参与者知情并签署了知情同意书。

1.2 VD筛选及诊断标准 采用简易智力状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)从定向力、计算力、记忆力、回忆能力、阅读能力和书写能力等方面对脑梗死发作3个月后的患者进行认知能力评估(总分30分)，其中VD诊断标准：(1)中学或以上(受教育年限年>6)者：0～24分；(2)小学文化(受教育年限年≤6)者：0～20分；(3)文盲(未受教育)者：0～17分。同时参考美国第Ⅳ版精神病学会精神障碍诊断和统计手册(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ)中关于VD的诊断标准。

1.3 血清中S100β、NSE水平检测 所有参与者在入院时抽取5 ml空腹静脉血于含促凝剂和分离胶的无菌采集管中，以3000 r/min离心10 min收集上层血清，测定血清生化指标，并参照上海钰博生物科技有限公司的酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)试剂盒说明书检测血清中S100β、NSE水平。

2 结 果

2.1 各组一般及临床资料比较及脑梗死后VD的风险因素分析 根据脑梗死发生后3个月的MMSE评分及诊断结果将其脑梗死组分为非VD组(103例)和VD组(29例)，比较3组一般及临床资料，结果显示3组在糖尿病、高血压比例及S100β、NSE水平及MMSE评分上有统计学差异(P<0.05)，其中非VD组S100β、NSE水平及VD组糖尿病、高血压比例及S100β、NSE水平均显著高于健康对照组，VD组糖尿病、高血压比例和S100β、NSE水平明显高于非VD组(P<0.05)(见表1)。将脑梗死后是否出现VD作为因变量行单因素Logistic回归分析，结果显示，糖尿病、高血压和血清中S100β、NSE水平均与脑梗死后VD的发生有一定相关性(P<0.05)，进一步行多因素Logistic回归分析显示，糖尿病、高血压和血清中高S100β、NSE水平是脑梗死后VD的独立危险因素(见表2、表3)。

表1 3组一般及临床资料比较例(%)]

2.2 血清S100β、NSE对脑梗死后VD的预测价值 分别以脑梗死患者急性期血清中S100β、NSE水平为自变量、是否出现VD为因变量绘制受试者工作曲线(Receiver operating characteristic curve,ROC)曲线，结果显示S100β的ROC曲线下面积为0.681(95%CI0.594～0.759，P=0.007)，以尤登指数获得的最佳截断值为357.41 pg/ml；NSE的ROC曲线下面积为0.778(95%CI0.698～0.846，P<0.001)，以尤登指数获得的最佳截断值为9.36 ng/ml(见图1)。S100β、NSE以最佳截断值预测脑梗死VD的性能显示，联合S100β与NSE的诊断灵敏度、特异度和总体准确率高于单一S100β或NSE指标(见表4)。

表2 脑梗死后VD的单因素分析结果

表3 脑梗死后VD的多因素分析结果

表4 联合血清S100β与NSE对脑梗死后VD的预测价值评估

图1 血清S100β、NSE水平与脑梗死后VD之间关系的ROC曲线

3 讨 论

脑梗死是一种常见的脑血管疾病，约有15%患者可并发VD[2]。在脑梗死后，由于脑组织缺血缺氧性坏死，可引起脑组织内炎症因子聚集，导致脑认知功能区域神经损伤和坏死，进而诱导VD的发生[8,9]。目前，关于脑梗死后VD的诊断主要包括神经心理学和神经影像学，而缺乏相关有效的血液生化指标的检测手段。因此，寻找脑梗死后VD血清标志物一直是近年来研究的热点。S100β是一种主要由星型胶质细胞产生的酸性钙离子结合蛋白，在维持神经细胞内外钙离子稳定过程中起着重要作用；NSE是存在于神经元内的一种酸性蛋白酶，参与调控神经元糖酵解过程。当中枢神经系统损伤时，S100β和NSE可从损伤部位进入脑脊液，经血脑屏障进入血液，血液中高浓度的S100β和NSE可反映神经毒性和脑损伤程度[10,11]。另外，S100β还参与炎症反应的调节，其可激活小胶质细胞和星形细胞促进炎症因子产生，而促炎因子IL-1可促进星形细胞活化与增殖而进一步产生S100β，形成正反馈调节，导致神经坏死和功能紊乱[12]。S100β和NSE与脑血管疾病的发生发展密切相关，常被作为血清检测指标[13,14]。另外，S100β和NSE还是与记忆、学习等认知功能密切相关的蛋白，参与老年性痴呆主要毒性物质β-淀粉样肽的形成，与多种认知障碍相关疾病的发生密切相关[15,16]。脑小血管病非痴呆型血管性认知障碍患者血清S100β水平明显升高，且血清S100β水平升高是其发生的独立危险因素[17]；脑卒中患者血清中高水平的S100β和NSE与认知障碍损伤程度呈正相关[18]。有研究发现，S100β和NSE在脑梗死患者血清中的水平升高，其水平可反映患者的脑损伤程度，而监测外周血S100β及NSE水平对早期判断进展性脑梗死的发生具有积极作用[19]；S100β和NSE在VD患者血清中水平也异常升高，可反映患者脑组织缺血缺氧损害程度，有利于判断病情及预后[20]。然而，两者与脑梗死后VD关系研究未见报道。本研究发现，脑梗死患者糖尿病、高血压发病率和TG、TC水平较健康对照均明显升高，该结果与朱志刚等[21]研究结果相吻合；同时，脑梗死患者血清中S100β和NSE水平明显高于健康对照组，该结果与农媛等[19]研究结果一致。本研究还发现，脑梗死后VD患者血清中NSE水平明显高于脑梗死后非VD患者，这与李元英等[2]研究结果一致；此外，本研究还发现脑梗死后VD患者血清中S100β水平明显高于脑梗死后非VD患者；采用Logistic回归分析发现，除了糖尿病和高血压外，高水平的S100β和NSE也是脑梗死后VD的独立危险因素。另外，采用ROC曲线进一步检测血清S100β、血清NSE单独和联合对脑梗死后VD的预测价值，结果发现，血清S100β预测脑梗死后VD的灵敏度为75.86%，特异度为60.19%，诊断准确率为63.64%；血清NSE预测的灵敏度为68.97%，特异度为79.61%，诊断准确率为77.27%；两者联合预测的灵敏度72.41%，特异度90.29%，诊断准确度86.36%。血清NSE预测的特异度和准确率高于血清S100β，而两者联合后更高，更使用于预测脑梗死后VD。结果提示，血清S100β和NSE是脑梗死后VD的潜在预测指标。

综述所述，血清中高水平S100β和NSE是脑梗死后VD的独立危险因素，联合检测血清S100β和NSE有助于预测脑梗死后VD发生，对临床更好的预防和合理治疗具有积极作用，可作为血清标志物在临床上适当推广。