基于RS-fMRI的首发未用药青少年重症抑郁症患者脑功能应用

王贝宁　　胡霖霖　　梁爽

[摘要] 目的 探討大脑功能连接性静息态功能磁共振应用首发未用药青少年重症抑郁症患者临床疗效。 方法 选取2018年1月至2020年1月间牡丹江医学院附属红旗医院心理门诊、牡丹江医学院第二附属医院心理门诊和牡丹江精神病医院门诊MDD组60例和同期招募HCs组60例进行全脑静息态功能磁共振成像扫描，采用RS-fMRI技术定量比对患有MDD青少年与HCs组RSFC值之间的组间差异，并将对所有入组参与者进行CDI、HRDS和DOE之间的相关性分析，探求相应感兴趣区的RSFC与青少年MDD罹患之间是否具有相关性。 结果 MDD组与HCs组除CDI、HRDS外其他资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）;存在主要差异的脑区为右侧杏仁核包括右侧额上回，HCs组与MDD组相比（t=3.670，P=0.014，体素个数为167），MDD组RSFC值高于HCs组;左背侧前扣带回皮层包括左脑岛（t=4.670，P=0.018，体素个数为331），MDD组RSFC值低于HCs组;两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 首发未用药的青少年抑郁症患者认知功能损害更为严重，右侧杏仁核、左侧前扣带回等大脑区域的低连通性与抑郁症相关的情绪调控辐射和记忆区域具有相关性。

[关键词] 抑郁症;青少年;RS-fMRI技术;杏仁核

[中图分类号] R445.2;R749.4          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）10-0117-05

The application of brain function in adolescent patients with severe depression and initial non-medication based on RS-fMRI

WANG Beining1   HU Linlin2   LIANG Shuang3

1.School of Imaging，Mudanjiang Medical University， Mudanjiang   157011， China; 2.Department of Radiological Diagnosis， Daping Hospital， the Third Affiliated Hospital of Third Military Medical University of Chinese P.L.A， Chongqing 400000， China; 3.Department of Radiology， Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University， Mudanjiang 157011，China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of resting-state functional magnetic resonance imaging（rs-fMRI） of brain functional connectivity in adolescent patients with severe depression and initial non-medication. Methods Patients admitted to Psychological Clinic of Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University， Psychological Clinic of the Second Affiliated Hospital of Mudanjiang Medical University and Outpatient Department of Mudanjiang Psychiatric Hospital from January 2018 to January 2020 were selected and divided into the MDD group （n=60）， patients recruited in the same period were selected and divided into the HCs group （n=60）， and all of them were scanned in the whole brain with RS-fMRI. RS-fMRI technology was applied to quantitatively compare the differences between the RSFC values of adolescents in the MDD group and the HCs group. The correlation among CDI， HRDS and DOE was analyzed for all participants， and whether there was correlation between RSFC in corresponding areas of interest and adolescent suffering from MDD. Results There was no statistically significant difference in other information except CDI and HRDS between the MDD group and the HCs group. The main regions with major differences were the right amygdala including the right superior frontal gyrus. Compared with the MDD group （t=3.670， P=0.014， voxel number=167）， RSFC value in the MDD group was higher than that in the HCs group. The left anterior cingulate gyrus included the left insula （t=4.670， P=0.018， voxel number=331）， and the RSFC value in the MDD group was lower than that in the HCs group. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The impairment of cognitive function is more severe in adolescent patients with depression and initial non-medication. The low connectivity among the right amygdala，left anterior cingulate gyrus and other brain regions is related to the emotion regulation radiation and depression related memory regions.

[Key words] Depression; Adolescent; RS-fMRI technology; Amygdala

在现代社会中，重性抑郁障碍已成为一种患病率和自杀风险相当高的精神疾病，其对于人类的身心健康起到了一定的威胁作用。抑郁障碍（Major depressive disorder，MDD）在临床上患病率为4%～5%。其主要表现为抑郁、兴趣减退、思想悲观、思维迟钝、主动性缺乏、饮食和睡眠不佳等[1-2]。在青春期大脑功能成熟和完善的时期，儿童的神经突触数量会逐渐减少，直到达到成年人的水平，儿童的经验、感觉、运动、情绪和智力会决定哪些突触会保留，同时对用的最少的连接进行修剪。通过这种方式，每个儿童的大脑经过更好的细化，以应付特定的环境挑战，这种修剪和改变使得大脑改变了原先正常发育和变化的轨迹、神经纤维的髓鞘形成速率、神经营养因子水平的规划、激素受体表达的增加以及大脑区域之间的连接，所有这些使得青春期成为MDD发育的脆弱时期[3-4]。MDDf发病的临床相关诱因一直是应激事件发生的外在因素和遗传因子易感性的内在因素，甚至包括内环境等多种因素，MDD发病这一发展时期与易感性密不可分、息息相关[5]，因此研究MDD的神经生物学机制，对于阐明青少年抑郁症的病因，以及指导临床有效诊断和治疗具有非比寻常的意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

MDD组选择牡丹江医学院附属红旗医院心理门诊、牡丹江医学院第二附属医院心理门诊和牡丹江精神病医院门诊的2018年1月至2020年1月间抑郁症患者，并同时招募健康人群进行对照研究。MDD组和健康对照组（Healthy controls，HCs）组必须满足以下所有筛查条件，其中包括：①右利手;②无精神疾病或精神病史（如躁郁症、双相情感障碍等）者;③无人格障碍或精神类疾病的家族遗传史者;④无物质依赖或滥用史（可卡因、药物等）或接受电刺激治疗者;⑤无饮酒史或吸毒史者;⑥既往无脑器质性病变或严重脑外伤史者;⑦无慢性疾病史者;⑧不存在磁共振扫描禁忌证者;⑨采用韦氏智力测验（Wechsler intelligence scale，WIS）對智商进行综合评价，整个量表的智商超过85分。MDD组和HCs组的所有成员将在初始筛选、神经心理学评估和最终筛选后进入该组。在满足所有入组条件后，样本将被纳入研究，并分为MDD组和HCs组。其中汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）用于抑郁症状评分，儿童抑郁量表（Children′s depression inventory，CDI）用于报告症状、评估抑郁发作年龄和计算发作持续时间（Duration of depressiveepisode，DOE）。抑郁症的认定采用CDI量表、HAMD-17量表。HAMD-17评分标准：8～16分为轻度，17～24分为中度，25～50分为重度[6]。CDI评分标准：19～30分为轻度，31～45分为中度，46～60分为重度[7];HCs组认定标准为HAMD-17评分<8分，CDI评分<19分，DOE周次对改组没有诊断效能;CDI≥19分，HAMD-17评分≥8分，并同时满足DOE周数≥2周次者诊断为当前MDD患者。见图1。

HCs组通过微信公众平台和传统纸质媒体，前瞻性地招募与年龄、性别、受教育年限相匹配的健康志愿者，并选择其作为对照组纳入研究。所有人员均接受神经系统检查和详细的结构化访谈，以确保其无异常的神经系统，无神经、精神或系统疾病史，无饮酒、吸烟或吸毒史。所有研究均通过牡丹江医学院附属红旗医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

扫描由牡丹江医学院附属红旗医院磁共振成像科的Philips 3.0 T磁共振扫描仪，采用全新的XVRE极限成像技术，融合了“Concentic”拓扑相控阵线圈、ECO梯度设计、“零”重建引擎等技术，既提高了影像采集速度，又提高了信噪比能更好的扫描。该仪器将在使用前进行数据稳定性测试。在扫描过程中，受试者处于仰卧位，头部位于线圈中心，头部和线圈之间的间隙用海绵填充以固定头部，从而减少受试者的头部运动，佩戴耳塞以减少扫描过程中的噪音，受试者清醒、闭眼、头部固定、平卧，而不执行特定的认知任务。所有的扫描操作均由精通磁共振操作的放射科医师完成。功能成像扫描参数：脉冲重复时间/回波时间（TR/TE）=2000 ms/40 ms;矩阵（matrix）=64×64;视野（FOV）=240 mm×240 mm;层厚=3 mm;层间距=0 mm;200个时间点，每个时间点35层;扫描时间为400 s。

图像预处理：基于MATLAB R2018b（美国The MathWorks公司出品的商业数学软件，https：//ww2.mathworks.cn/products/matlab.html）和SPM12（Statistical Parametric Mapping，功能神经影像学中统计参数映射工具箱，http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）对数据进行预处理和数据分析，包括时间层差校正、头部运动校正和空间标准化校正。基于Matlab平台的 Dpabi 软件进行，为了排除受试者在扫描开始时不适应和磁场不均匀的影响，原始数据经医学数字成像和通信DICOM（Digital imaging and communications in medicine）数据转换将功能性扫描前6个时间点的数据剔除，将后128个时间点的数据纳入随访分析。通过头部运动校正获得了受试者的水平和旋转头部运动，平移<1.5 mm，旋转运动<1.5°。所有受试者的头部运动均符合标准。最后对Spm12软件处理后的图像进行滤波，去除线性漂移，空间标准化。排除头部运动平移≥2 mm或旋转≥2°的受试者。

图像后处理：采用iviewbold软件进行图像后处理，Philips工作站处理的内容包括感兴趣区域（Region of interest，ROI）、时间强度图（Time-intensity diagram，TID）、统计参数图（Statistical parametric maps，SPM）和融合图像。感兴趣区的选择对预处理生成的图像进行感兴趣区的选择。平均分析有关杏仁核大脑相关感应区的每个时间点图像进行平均处理，而后进行有关数据相关分析。

1.3 观察指标及评价标准

由于所有功能图像样本脑组织结构的差异度，将不同图像进行空间标准化处理后定义为尺寸、方向和比例均相同的标准化图像序列，并使用加拿大蒙特利尔神经病学研究所（Montreal neurological institute，MNI）平面回波成像脑标准模板，将生成的图像在空间上标准化为观察指标的三维立体标准包，将样本定义相同的坐标系统，将计算出的参数应用于全部功能图像，将所有图像标准化到SPM12模板上，产生同性体素3 mm×3 mm×3 mm脑图像。将信号滤波器应用于标准化图像感兴趣区，减少由于生理效应引起的噪音及扫描低频偏移引起的噪声，进行附加去噪。

根据既往文献报道相关性研究，选择以下的感兴趣区作为种子区域（ROI）：杏仁核（Amygdala）、背侧前扣带回皮层（dACC）、脑岛（Insula）、海马。具体脑区用哈佛皮层结构概率图集（www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslview/）。将数据导入SPM12软件进行组间图全脑数据分析，对种子脑区进行统计学分析，最后在表格中列出了ROI分析的结果。

1.4 统计学方法

（1）临床一般检查部分：采用SPSS 22.0统计学软件进行临床资料处理，年龄、受教育年限的计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用成组t检验。P<0.05为差异有统计学意义。（2）静息态磁共振部分：采用SPM12统计学软件对数据进行分析：MDD组及HCs组RSFC值进行组间分析。单因素方差分析检验，显著差异感兴脑区（ROI）分析MNI坐标，统计范围限于显式掩模（即无小脑的灰质二元模板：AAL）u-binary_u-msk_u-nocerebellum）中，结果不进行校正，P<0.001，体素簇k>20、t>20的脑区视为差异有统计学意义的脑区。以体素激活为组间差异，用dpabi软件包进行检验。采用SPSS 19.0统计学软件对MDD组与HCs组进行独立双样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MDD组与HCs组人口一般资料比较

本研究共入组病例120例，其中MDD组60例纳入研究，其中男 22 例，女38例;年龄13～18 岁，平均（15.80±2.30）岁;受教育年限 7～13 年，平均（9.70±2.17）年;HDRS评分 17～24 分，平均（20.80±2.93）分。CDI评分20～36分，平均（28.20±7.73）分;DOE 2～6周，平均（4.02±2.34）周;HCs组60例纳入研究，其中男19例，女41例;年龄13～18岁，平均（16.20±1.90）岁;受教育年限7～13年，平均（10.20±1.78）年;HCs组在儿童抑郁量表评分和汉密尔顿抑郁量表评分的得分均明显低于MDD组，差异有统计学意义（P<0.05）;HCs组均分值在全智商量表评分上高于MDD组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组性别、年龄、受教育年限比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 MDD组与HCs組静息态功能连接性差异性脑区比较

与HCs组比较，MDD组右侧杏仁核与右侧额上回线性RSFC增强;左背侧前扣带回皮层与左脑岛RSFC减弱;结果显示，杏仁核参与了MDD的形成和发展，杏仁核区MDD与RSFC呈负相关，ACC脑区MDD与RSFC呈正相关，右侧杏仁核区在MDD组功能连接性显著降低。

3 讨论

抑郁症主要由神经环路大脑区域的功能和结构异常所致，而引申相关脑区又进行了实验。朱瑞瑞等[8]通过比较23名MDD青少年和36名年龄和性别匹配的对照受试者，通过静息态功能连接性（Resting state functional connectivity，RSFC）技术观察ACC与相关脑区变化。结果显示，与对照组相比，MDD组的下ACC区与岛叶之间及下ACC区与杏仁核之间的连接性增强。因此杏仁核也被证明是MDD的中央大脑区域。武敏等[7]对8名青少年研究的杏仁核内异常数据进行体素分析。青少年MDD病患者在认知控制网络中表现为杏仁核RSFC减少，在默认模式网络中表现为杏仁核RSFC不平衡，表现为右前肢高连接和右颞下回低连接。而本研究基于之前国内外学者的研究，以探讨静息态下抑郁症患者大脑前肢环路杏仁核之间的核心区域的功能连接特点，从而进一步分析杏仁核其功能相关分析相应感兴趣区的RSFC与青少年MDD罹患之间是否具有相关性[9]。

青春期是大脑发育的成熟期，其脑功能与成人相比具有独特的特点。然而，关于青少年抑郁症的功能磁共振成像研究却很少。本研究分析了青少年MDD与健康人群的RSFC值，通过注意脑功能区的自发波动来探索大脑功能连通性。静息状态功能磁共振成像的优点在于不需要刺激，受试者不需要执行任何任务。可以对未经药物干预的青少年抑郁症患者进行扫描，获取数据进行分析，有效避免由于实验设计或受试者执行力的差异，从而引发实验结果不可靠而发生因药物干预导致的抑郁症，具有较高的临床可行性和可操作性，实用性强，使研究更符合实际。既往研究认为，杏仁核在情感信息的加工、调节及记忆过程中发挥了重要作用。根据对成年患者的研究发现，大多数青少年抑郁症研究主要集中于ACC和杏仁核[10-12]。于前肢环路的核心区域，获取其RSFC数据比对。本研究结果显示，与正常对照组相比，静息态下青少年抑郁组RSFC值升高的脑区主要位于右侧额上回;RSFC值降低的脑区广泛分布于附近。因此，杏仁核参与了MDD的形成和发展，杏仁核区MDD与RSFC呈负相关，ACC脑区MDD与RSFC呈正相关。相比于HCs组，静息态下正常人与抑郁症患者杏仁核均具有显著的功能连接。既往研究认为，杏仁核在情感信息的加工、调节及记忆过程的作用得到了证实[13-14]。由此可知，本研究结果中右侧额上回、ACC的脑区异常支持上述结论。大脑覆盖于丘脑、脑干和小脑之上;其中海马、穹窿、扣带回、海马回、隔区、杏仁核等，构成边缘系统，对情绪及记忆起着重要作用。海马与学习和记忆有关，隔区与欣快感受有关，杏仁核与警觉和攻击行为有关。杏仁核位于颞叶的颞极中，位于中央皮层的下方，是一群核团簇，杏仁核在内的边缘系统是情绪的神经基础，其在情绪产生、识别和调节中起着重要的作用。

崔敏等[15]研究发现，双侧杏仁核损伤可以导致恐惧面孔的识别和情绪强度等级划分的障碍。杏仁核的激活在成年人和青少年的神经影像学研究中均发现与情绪面孔认知和情绪刺激激活及抑郁具有相关性。之前针对杏仁核的研究显示，抑郁情绪与神经影像学杏仁核的低连通性具有明显相关性，表明杏仁核的RSFC在青少年抑郁症诊断中具有重要价值。一项研究[16]发现，首发抑郁情绪并未经过临床用药治疗的青少年右杏仁核、前额叶皮层区域、前扣带皮层静息态全脑功能连接网络连接性下降，另一项研究[17]显示，同类型临床组数据患者大脑皮层静息态全脑功能连接在杏仁核与背外侧前额叶皮层明显降低。本研究结果显示，杏仁核、右侧额上回、左背侧前扣带回皮层等连接性结果与之前发现具有一致性。内侧前额叶皮层在情绪工作记忆包括执行功能中发挥着重要作用，其在趋近、退避相关的情绪或心境方面具有功能不对称性，情绪回路赋予情绪刺激的意义是通过大脑皮层的加工实现的。本研究结果显示，内侧前额叶皮层参与情绪调控，并观察到右侧杏仁核包括右侧额上回之间大脑连通性降低，提示自上而下的情绪调节回路系统异常，表明右侧杏仁核与内侧前额叶皮层之间的大脑功能连通性降低的改变也会引起情感网络的中断。先前的研究发现，未接受过治疗的临床处于抑郁状态的青少年在双侧背侧扣带回与右侧额上回、额极和额下回之间的功能连接性降低，基于之前的研究表明前扣带脑皮质在情感处理中也极为重要，在双侧背侧扣带回的连接性降低会直接对情感信息的调控起到至关重要的切断作用[18-19]。青少年的抑郁风险如此严重，也提示了需要在脑区甚至更多感兴趣区进行实验关注。

结构磁共振成像研究表明，抑郁症与丘脑、基底节、海马、前额叶皮质和眶额皮质体积减少有关。在一些相关研究中，证实了杏仁核和ACC有进行性的体积缩小[20]。然而，这些差异在个体之间是中等和高度可变的，而且还不清楚这些体积变化是由树突萎缩、胶质细胞减少或神经元丢失其他过程引起的。青春期发育可能会对大脑结构和功能产生一定的影响，因此在以往的研究中还没有将其作为一个有趣的协变量进行系统研究，在今后的研究可以进行新的探索与发现。

综上所述，今后的中心应以MDD青少年的研究为基础，以便更好地了解疾病易感性的脑标志物。而本研究旨在探讨青少年MDD患者脑功能连接的特点，为临床介于抑郁症的早期诊断和治疗提供了可靠的前景，并为其他疾病相关的静息状态功能MRI脑功能研究创造了背景经验。

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（收稿日期：2020-11-23）