单用二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者联用达格列净或格列美脲的临床研究

陈光明　王姗姗　王华斌

[摘要] 目的 評估达格列净或格列美脲在单用二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的临床疗效及安全性。方法 收集2018年5月～2019年5月在我院门诊和病房就诊的单用二甲双胍血糖控制仍不达标的2型糖尿病患者60例，随机分成对照组和试验组各30例。两组均保持原来二甲双胍剂量和用法不变，对照组加用格列美脲，试验组加用达格列净口服，持续治疗12周。比较两组治疗前后腰围、体重、血压、血糖水平及胰岛β细胞功能改善情况。 结果 （1）治疗后试验组腰围、体重显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。（2）治疗后两组FBG、2 hPG、HbA1c较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P<0.05），但组间差异无统计学意义（P>0.05）。（3）治疗后试验组FINS、HOMA-β高于对照组，HOMA-IR低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。（4）治疗期间两组均无严重不良反应，试验组轻度低血糖发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 单用二甲双胍血糖控制不佳的患者联用达格列净或格列美脲均可显著降低血糖水平，达格列净能够更有效的缩小腰围、减轻体重及改善胰岛β细胞功能，且低血糖发生率更低，安全性高，值得临床推广应用。

[关键词] 2型糖尿病;二甲双胍;达格列净;格列美脲;空腹血糖

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）10-0023-04

A clinical study of combined use of dapagliflozin or glimepiride in poorly controlled type 2 diabetic patients treated with metformin alone

CHEN Guangming1   WANG Shanshan2   WANG Huabin3

1.Department of General Medicine， Jinhua Central Hospital in Zhejiang Province， Jinhua   321000， China; 2.Department of Endocrinology and Metabolism， Jinhua Central Hospital in Zhejiang Province， Jinhua   321000， China; 3.Department of Laboratory， Jinhua Central Hospital in Zhejiang Province， Jinhua   321000， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of dapagliflozin or glimepiride in poorly controlled type 2 diabetic patients treated with metformin alone. Methods A total of 60 patients with type 2 diabetes who received metformin alone but still failed to meet the blood glucose control standards from May 2018 to May 2019 were randomly divided into two groups， with 30 patients in the control group and 30 patients in the experimental group. The dosage and administration of metformin were kept unchanged in both groups. The control group was given glimepiride， and the experimental group was given dapagliflozin oral administration. The treatment lasted for 12 weeks. Waist circumference， body weight， blood pressure， blood glucose level， and the improvement of islet cell function were compared between the two groups before and after treatment. Results After treatment， waist circumference and body weight in the experimental group were significantly lower than those in the control group， with a statistically significant difference（P<0.05）. （2）FBG， 2 hPG， and HbA1c were significantly decreased in the two groups after treatment compared with before treatment， and the difference was statistically significant（P<0.05）. But there was no statistically significant difference between the two groups （P>0.05）. （3）After treatment， FINS and HOMA-β in the experimental group were higher than those in the control group， while HOMA-IR was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. （4）There were no severe adverse reactions in the two groups during the treatment. The incidence of mild hypoglycemia in the experimental group was lower than that in the control group， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. Conclusion In patients with poor glycemic control with metformin alone， the combination of dapagliflozin or glimepiride can significantly reduce blood glucose levels. Dapagliflozin is more effective in reducing waist circumference， reducing body weight， and improving islet cells' function， with a lower incidence of hypoglycemia and higher safety， which is worthy of clinical application.

[Key words] Type 2 diabetes; Metformin; Dapagliflozin; Glimepiride; Fasting plasma glucose

多种因素导致的胰岛素抵抗和（或）胰岛β细胞功能进行性减退是2型糖尿病的主要发病机制[1]，因此对2型糖尿病的治疗需针对同时存在的多种病理生理缺陷。二甲双胍是治疗2型糖尿病最常用的降糖药，其主要抑制肝糖原的输出，并有改善外周胰岛素抵抗的作用[2]，但单药治疗降糖幅度有限，常需联合其他药物。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂因其独特的降糖机制给糖尿病治疗提供了新选择，达格列净作为一种高选择性SGLT-2抑制剂和国家医保谈判的“网红药”更是备受关注。探讨达格列净与其他降糖药物联合应用治疗2型糖尿病是近年的热点之一[3]，本研究旨在比较达格列净和格列美脲两种降糖药物对单用二甲双胍血糖控制不佳患者的疗效和安全性，现报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象

收集2018年5月～2019年5月在我院门诊和病房就诊的2型糖尿病患者60例，按随机数字表法分成对照组和试验组。对照组30例，男16例，女14例，平均年龄（52.63±11.25）岁，平均病程（4.95±1.85）年，平均BMI（27.35±3.43）kg/m2;试验组30例，男13例，女17例，平均年龄（50.17±10.68）岁，平均病程（5.13±2.10）年，平均BMI（28.60±4.29）kg/m2。两组患者基本资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。诊断与纳入标准：入组患者诊断符合2017年版《中国2型糖尿病防治指南》标准[4]，22 kg/m2≤BMI≤33 kg/m2，既往单独服用二甲双胍1000 mg/d超过12周，糖化血红蛋白（HbA1c）控制不佳达7%～10%。排除标准：1型糖尿病，患有糖尿病急性并发症，有严重心、肝、肾（eGFR<60 mL/min·1.73 m2）功能不全，合并恶性肿瘤者，急性感染期患者，近3个月有尿路感染史，怀孕、妊娠或有妊娠计划的妇女，合并使用其他影响糖代谢药物者。

1.2方法

入组患者均给予糖尿病饮食、运动、教育等基础宣教，并保持原来二甲双胍片（0.5 g/片，国药准字H20023371，中美上海施贵宝制药有限公司）剂量和用法不变。对照组：早餐前加用格列美脲片（1mg/片，国药准字H20073592，扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司）1～4 mg，每天1次，根据血糖水平调整格列美脲剂量;试验组：加用达格列净片（10mg/片，国药准字J20170040，阿斯利康制药有限公司）10 mg，每日第一餐之前服用，每天1次。两组治疗均持续12周。

1.3 观察指标

记录两组患者治疗期间腰围、体重、收缩压、舒张压，记录治疗前后FBG、2 hPG、HbA1c及FINS，用稳态模型计算胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。HOMA-β（%）=20×FINS/（FBG-3.5），HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。

1.4 统计学方法

采用SPSS20.0统计学软件处理数据，计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料用（%）表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后腰围、体重及血压比较

治疗前，试验组和对照组的腰围、体重、收缩压和舒张压比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗12周后，试验组腰围、体重明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），试验组收缩压和舒张压治疗后出现下降，但差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 两组治疗前后血糖水平比较

治疗12周后，与治疗前相比，两组患者FBG、2 hPG和HbA1c均显著降低，差异有统计学意义（P<0.05），但组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3 两组治疗前后胰岛β细胞功能比较

治疗前，试验组和对照组FINS、HOMA-β和HOMA-IR比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗12周后，试验组FINS、HOMA-β高于对照组，HOMA-IR低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

2.4 两组不良反应比较

治疗过程中，两组患者均未发生严重不良反应，其中试验组1例女性患者出现尿频、尿急症状，而对照组2例出现一过性恶心、胃部不适表现，上述不适发生在治疗前4周，尿路感染患者服用左氧氟沙星治療1周后好转，胃部不适患者逐渐耐受，未予药物治疗。试验组发生1例（3.33%）轻度低血糖事件，而对照组发生轻度低血糖5例（16.65%），中度低血糖2例（6.66%），差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

随着2型糖尿病病程的进展，长期有效的血糖控制成为临床医生所面临的一项难题。二甲双胍是国内外2型糖尿病治疗指南所推荐的一线口服降糖药物，在2型糖尿病发病初期应用广泛并具有良好的降糖效果。随着胰岛β细胞功能减退，血糖控制逐渐失效，在单用二甲双胍血糖控制不佳的情况下，联用其他降糖药物是必然选择。

格列美脲为第三代磺酰脲类降糖药，通过特异性结合于胰岛β细胞膜上的磺脲类受体65kDa亚单位而刺激胰岛素分泌来降低血糖[5]，但长期应用不可避免的带来体重增加和发生低血糖等不良反应[6-7]，而这会明显增加心血管事件发生的风险[8]。因此临床上需要更有效的新型降糖药物来满足传统降糖药物未能满足的治疗需求。达格列净是一种高选择性钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，SGLT-2在近端肾小管负责约90%葡萄糖重吸收，其通过抑制SGLT-2对尿糖的重吸收，促进尿糖排泄而降糖[9-10]，作用机制独立于胰岛素的分泌或作用[11]，而依赖于血糖浓度和肾小球滤过率[12]，单独使用时不增加低血糖发生的风险[13]。除此之外，其还具有减轻体重、降低血压等作用[14]。

本次研究结果表明，试验组加用达格列净治疗12周后，患者FBG、2 hPG、HbA1c较治疗前显著下降（P<0.05），与对照组相比差异无统计学意义，说明单用二甲双胍控制欠佳的2型糖尿病患者，联用达格列净能有效控制血糖，且疗效与格列美脲相当[15]。同时试验组治疗后FINS、HOMA-β较治疗前明显上升，HOMA-IR显著下降（P<0.05），说明达格列净在降糖的同时，并能起到一定的保护胰岛β细胞和改善胰岛素抵抗的作用，与王万民[16]研究相一致。

本研究还提示试验组患者腰围、体重较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。腰围是目前公认的衡量脂肪在腹部蓄积（即中心性肥胖）程度的最简单实用指标，同时观察到患者体重平均减轻2～3 kg。文献指出其控制体重的机制为，达格列净使尿中葡萄糖含量增加，产生较高的渗透压，可减少远曲小管及集合管对尿液的浓缩，具有一定的渗透利尿作用;同时持续的尿糖排泄增多，消耗机体热量，使得体重下降[17]。有研究证实，使用达格列净10 mg治疗新诊断的2型糖尿病患者，其减重效果优于2000 mg二甲双胍[18]。更有研究提示，达格列净可引起2型糖尿病患者体内脂肪含量和内脏脂肪的减少，而不影响肌肉含量[19]。以上研究均提示使用达格列净治疗后出现明显腰围缩小和体重改善。另我们还观察到患者收缩压、舒张压较治疗前均有下降趋势，虽无统计学意义，可能与入组患者基础血压偏低及研究样本量偏小、随访时间短有关，可在合并高血压人群开展大样本、长期随访进一步观察。

研究表明，达格列净与二甲双胍联合使用时，低血糖发生风险也没有明显增加[20]。本研究提示试验组治疗期间发生低血糖事件显著低于对照组，差异有统计学意义。试验组仅有1例患者因未进食早餐参加晨跑而出现轻度低血糖症状，进食后即获缓解;另有1例女性患者服药3周时出现尿频、尿急表现，无发热，嘱多饮水并予服用左氧氟沙星片1周后症状消失，未复发，提示二甲双胍联合达格列净治疗方案具有良好的安全性[21-23]。

综上所述，达格列净联合二甲双胍与格列美脲联合二甲双胍均可显著降低患者血糖水平，但前者方案还可带来缩小腰围、减轻体重及改善胰岛β细胞功能等额外获益，且低血糖发生率更低，有助于多重代谢异常的2型糖尿病患者的综合管理。

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（收稿日期：2020-08-09）