中国帕金森病轻度认知障碍的诊断和治疗指南（2020版）☆

中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组

中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组

认知功能障碍是帕金森病（Parkinson disease，PD）较为常见的非运动症状之一，包括帕金森病轻度认知障碍（mild cognitive impairment in PD，PD-MCI）和帕金森病痴呆 （Parkinson disease dementia，PDD），其中PD-MCI是PDD的独立危险因素[1]。PD-MCI发病率高，并可在PD早期出现。流行病学研究显示PD-MCI的患病率高达40%[2]，在新诊断的PD患者中发病率达30%[2]，PD-MCI每年进展为痴呆的几率为6%～15%。PD患者认知功能障碍进展至PDD时，已严重影响患者社会功能及生活质量，因此，PD-MCI早期诊断及早期干预具有重要的临床意义。

近年，PD-MCI日益受到关注，然而，我国尚缺乏专门针对PD-MCI患者的诊断和治疗指南，临床医生对PD-MCI的认识不足，也缺乏相应的诊疗规范及指引。为规范我国PD-MCI的诊疗实践并促进其临床及机制研究，专家组依据国内外相关文献和临床研究结果，制定了我国PD-MCI诊断和治疗指南，以期更好地指导临床实践，规范PD-MCI的诊断和治疗。

1 PD-MCI的概念

PD-MCI为PD认知功能正常和PDD之间的中间状态，随时间发展可向PD认知功能正常或PDD双向转化[3]。PD-MCI 5年内向PDD进展的转化率约39%～50%，而11%～27.8%PD-MCI患者认知功能转归正常[4]。PD-MCI是指PD患者主观感觉到认知功能下降，或存在照料者报告，或临床医师观察到的主观认知功能下降，且经神经心理测试证实存在客观认知功能损害，但其认知功能障碍严重程度未达到PDD的标准，尚不影响患者独立的日常生活能力[5]。

当PD患者主观感觉到认知功能减退，而神经心理测试结果显示认知功能正常时，被定义为PD主观认知减退（subjective cognitive decline，SCD）或PD主观认知主诉（subjective cognitive complaints，SCC），两者为同一概念[6]。PD-SCD被认为是PD认知障碍的临床前期阶段，长期随访研究显示，PD-SCD转化为PDD的风险显著高于无主观认知下降的PD患者[7]。

2 PD-MCI病理特征及发病机制

尸检病理研究提示PD认知障碍患者皮层同时存在 α-突触核蛋白（α-synuclein，α-Syn）广泛沉积、阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）样的病理改变及皮层下微血管病变等其中一种或多种复合的病理改变，其中AD主要病理特征为β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）沉积和神经纤维缠结[8-9]。研究显示，超过1/3的PD患者在皮质有β淀粉样蛋白（Aβ）沉积，但该蛋白沉积可能只是一个中间过程或结局，还需要更多的分子机制研究。一项尸检研究显示[10]，近60%PDD患者病理上存在路易小体和Aβ斑块，而同时存在路易小体、Aβ斑块及神经纤维缠结三种病理改变的患者仅占3%。同时合并有Aβ斑块及路易小体沉积的PD患者的认知功能恶化更快，生存期更短。

PD-MCI发病机制目前尚未完全明确。除了上述α-Syn和Aβ蛋白异常沉积继发的突触损伤外，神经递质传递障碍在PD-MCI的发病机制中亦起到重要作用。其中皮层、Meynert基底核乙酰胆碱能受损可能与后部皮层相关认知障碍有关，如视空间功能障碍、言语流畅性等；中脑-皮层通路的多巴胺能受损主要与执行功能障碍有关；蓝斑去甲肾上腺素能受损可能与警觉性、认知灵活性下降等有关；中缝核5-羟色胺能受损可能与情绪障碍、幻觉等有关[11]。此外，脑微血管病变和低灌注导致的脑白质损害在PD认知障碍发病机制中可能也起到了重要作用[12]。

3 PD-MCI的危险因素

临床研究发现，年龄大、男性、教育程度低、运动症状严重、伴有嗅觉减退、抑郁、快速眼动期睡眠行为障碍等非运动症状，与PD-MCI的发生相关[13]，这些危险因素的把握有助于临床医师判断。

4 PD-MCI的临床特点

PD的临床症状包括运动症状和非运动症状两部分，其中认知障碍是PD常见的非运动症状之一。在PD病程中，轻度认知障碍可出现于疾病早期，甚至早于运动障碍出现。PD-MCI通常隐匿起病，缓慢进展，随着病情进展，PD-MCI可逐渐进展为PDD。PD-MCI存在明显的临床异质性，可表现为记忆力、注意力及工作记忆、执行功能、语言能力及视空间能力中单个或多个认知域受损。这与 AD源性MCI不同，后者主要表现为近期记忆力下降。

根据受损认知域的不同可对PD-MCI进行亚型分型，可分为单认知域遗忘型MCI和单认知域非遗忘型MCI、多认知域遗忘型MCI和多认知域非遗忘型MCI。PD-MCI患者中以多认知域受损亚型较为多见。既往研究显示，PD-MCI中非遗忘型MCI比遗忘型 MCI更为常见[14-15]，LANSCAPE研究报告单认知域非遗忘型在PD-MCI中占比39.4%，而多认知域遗忘型占比30.5%，多认知域非遗忘型占比23.4%，单认知域遗忘型仅占6.7%。而较为近期的几项研究结果则相反，显示PD-MCI中遗忘型较非遗忘型更为常见，多认知域遗忘型占比达39.1%，而多认知域非遗忘型占比 33.3%[2，16]。 2012 年国际运动障碍协会（Movement Disorder Society，MDS）协作组提出，遗忘型和非遗忘型的分类并不能确切反映出PD-MCI的认知损害特点，建议按其受损的具体认知域进行精细分类，以便对每个亚型更好地进行研究，分类举例：PD-MCI单认知域受损（执行功能）、PD-MCI多认知域受损（记忆力、视空间功能）[5]。

在单项认知域受损中，执行功能受损最为常见，占比20%以上，注意力及工作记忆、视空间能力受损亦较为常见[15，17]。其中执行功能受损是PDMCI患者中最为特征性的认知损害，与额叶-纹状体环路的完整性破坏有关，临床主要表现为认知灵活性、计划、概念的形成、工作记忆以及学习能力等受损。由于执行功能障碍会严重影响患者的社会行为，故临床主诉最为常见，一般表现为较难完成日常及常规任务，尤其在执行较为复杂的任务，需整合有一定次序的多个步骤时，执行功能损害尤为突出。PD-MCI患者记忆功能的损害主要表现为短时记忆与瞬间记忆受损，长时记忆受损不明显，另外与数字相关的记忆功能，如数字顺序记忆和数字计算能力保持相对完整。PD-MCI患者视空间障碍可表现为视觉运动速度变慢，视觉记忆力下降、以及视觉综合分析能力、运动协调能力和空间抽象能力下降。PD-MCI患者的语言命名及语义理解能力在疾病早期可保持完整，但其语言的组织能力和流畅性会受到一定程度的影响。

推荐意见：

①应详细询问病史，了解PD患者运动症状和认知障碍的发生时间先后，了解认知障碍的具体表现，了解认知功能障碍对日常生活能力的影响。

②推荐对患者进行一般体检和神经系统检查，以便排除其他系统疾病及神经系统疾病伴发的认知障碍。

5 PD-MCI的辅助检查

PD-MCI目前仍缺乏公认的理想诊断标志物，单项生物标志物的诊断敏感性和特异性不理想。神经心理评估是PD-MCI诊断的重要辅助检查，其中认知功能评估可为PD-MCI的认知功能损害程度提供客观证据。体液标志物及影像学检查、脑电图、事件相关电位检查可为判断PD-MCI的转归和预后提供一定参考价值，联合检测多种生物标志物可能提高预测价值，是将来研究的潜在方向。

5.1 神经心理评估

5.1.1 整体认知功能评估 推荐以下临床测量学特征 （效度和信度）较为理想的三个量表用于评价PD整体认知功能：蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）、 帕金森病认知功能评定量表（Parkinson disease cognitive rating scale，PD-CRS）、Mattis 痴呆评定量 表-2（Mattis dementia rating scale-2，MDRS-2）。PD 简易精神状态量表（mini-mental Parkinson，MMP）和 PD 致残量表-认知分量表（scales for outcomes in Parkinson disease-cognition，SCOPA-COG）是专门为评价PD患者认知功能而设计的量表，但两者量表中记忆力检查的权重过高，而执行功能、视空间能力等认知域评价的权重不够。简易精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）为临床上广为应用的整体认知功能筛查量表，但其对PD执行功能、视空间功能障碍的检测不够敏感。可考虑使用 MMP、SCOPA-COG和 MMSE作为 PD整体认知功能评估量表，但使用时需注意量表的缺点，谨慎解释评价结果[5，18]。

5.1.2 针对各个认知域的详细评估 为了解PD患者认知损害累及的具体认知域并对PD-MCI进行亚型分型，需对患者进行记忆力、执行功能、注意力、语言及视空间能力5个认知域的认知功能进行详细评估，推荐用于PD各认知域评估的量表见表1[5]。

表1 PD各认知域评估量表推荐

5.2 体液标志物 大多数研究发现，PD-MCI患者脑脊液中Aβ42水平低于认知正常的PD患者，且脑脊液中低水平的Aβ42与PD患者认知功能恶化相关，可作为预测PD-MCI向PDD转化的独立预测因子。而PD-MCI患者脑脊液中总tau（t-tau）或磷酸化tau（p-tau）水平研究尚无一致性结果。但有研究显示，脑脊液中Aβ42与t-tau比值（Aβ42/t-tau）降低与PD执行功能、注意力、记忆力等认知功能下降有关，对预测PD认知障碍发生有一定价值[19]。目前大多数研究提示脑脊液中总a-Syn（t-a-Syn）与PD-MCI患者认知功能下降无明确相关性，仍需进一步研究明确[20-21]；脑脊液中寡聚体a-Syn（o-a-Syn）与PD认知功能的相关研究较少，一项纵向随访研究显示[20]，PD患者脑脊液中o-a-Syn水平升高，而t-a-Syn水平下降，因此oa-Syn/t-a-Syn比值对PD认知障碍的诊断和预测作用值得未来进一步研究。

目前针对PD-MCI外周血标志物研究尚较少。有研究报道，外周血中尿酸浓度降低与PD患者认知功能恶化及PD-MCI发生有关[22-23]。PDMCI患者血浆中磷脂水平高于认知正常的PD患者[24]。低水平的表皮生长因子、胰岛素样生长因子对PD患者认知功能下降有一定预测价值[22]。这些初步的研究结果尚需要进一步研究确认。

5.3 神经影像学检查

5.3.1 头颅磁共振检查 磁共振（magnetic resonance，MR）平扫检查对于排除卒中、中毒、脑炎等病因继发的帕金森综合征具有重要作用。而针对PDMCI，其头颅MR的结构和功能的改变有一定的临床参考价值。

5.3.1.1 结构性改变 包括灰质和白质的结构改变。可采用基于体素的形态学分析法 （voxelbased morphometry，VBM）和皮层厚度分析（cortical thickness analysis）等方法分析PD患者灰质结构改变。与正常对照或认知正常的PD患者相比，PD-MCI患者可出现海马、杏仁核（边缘系统）的灰质体积下降，且灰质萎缩与认知功能下降相关，海马的容积下降对PD-MCI或PDD的发生有一定的预测价值[22，25]。

分析PD患者白质结构改变可采用弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）检查。与认知正常的PD患者或正常对照相比，PD-MCI患者可出现胼胝体、扣带回、放射冠、上纵束及下纵束等纤维束的白质微结构改变；前瞻性研究提示白质微结构损伤与PD-MCI的发生及认知功能恶化有关[26-28]。

5.3.1.2 功能性改变 功能性磁共振（functional MRI，fMRI）可用于检测PD-MCI患者静息状态或执行任务时的局部脑区神经元活性及不同脑区之间功能的关联性。静息状态时，PD-MCI患者可出现右侧额下回、扣带回后部等脑区间功能连接增加，可能是认知功能损害的代偿表现[29-30]。进行工作记忆或执行功能训练任务时，PD-MCI患者可出现前扣带回、尾状核、前额叶皮质的激活减弱[22]。

质子磁共振波谱分析 （proton magnetic resonance spectroscopy，p-MRS）可用于检测脑内某些特定的代谢产物变化，如N-乙酰天冬氨酸盐（N acetylaspartate，NAA）、胆 碱 （choline，Cho）和肌酸（creatine，Cr），从而反映神经元、细胞膜完整性和能量代谢情况。PD-MCI患者可出现枕叶NAA/Cr比值下降，扣带回后补Cho/Cr比值升高[22，31]。

5.3.2 正电子发射计算机断层扫描（PET）及单光子发射计算机断层成像（SPECT）检查 可考虑采用匹兹堡化合物 （Pittsburgh compound-B，PiB）-PET评估PD-MCI患者Aβ负荷或采用多巴胺转运体 （dopamine transporter，DAT）-PET/SPECT 评估黑质-纹状体多巴胺能通路损害情况。18F-FDG PET研究显示，PD患者枕叶、顶叶下部的葡萄糖摄取减少，且与认知功能下降有关，可预测认知障碍的发生。另外可采用SPECT评估PD-MCI患者的脑血流灌注情况，研究显示PD-MCI患者皮层，尤其是顶叶、颞叶，可出现局部的脑血流灌注下降[32]。

目前针对PD-MCI患者的PET及SPECT研究不多，PET及SPECT检查对PD-MCI诊断的临床价值尚不确定，可用于进行临床科学研究[22]。

5.4 神经电生理检查 脑电图（electroencephalography，EEG）可用于检测PD-MCI患者的脑电背景活动和节律变化。与认知正常的PD患者相比，PD-MCI患者可出现额区的θ波活动增加及颞区α 波活动减少等表现[22，32-33]。

事件相关电位（event-related potentials，ERPs）反映认知事件刺激时患者的皮层反应，其中P300可作为检测认知功能的客观指标。PD-MCI患者可出现P300波幅降低或潜伏期延长等表现[34-35]。

5.5 基因检测 目前研究报告了一些基因的多态性位点与PD认知功能及PD-MCI的发生有关，如携带APOE e4等位基因的PD患者执行功能比非携带者差[36]；PD患者中，COMT基因 Val158Met位点上基因型为met/met的患者执行功能差于基因型为val/val的患者[37-38]。GBA基因多态性亦与PD认知障碍存在相关性[22]。

推荐意见：

①推荐PD患者采用适用的神经心理量表进行整体认知功能评估；有条件的医疗单位可对PD-MCI患者进行执行功能、工作记忆及注意力、视空间、语言及记忆力5个认知域的详细认知评估。

②推荐对PD-MCI的患者应进行血常规、肝肾功能、甲状腺功能、叶酸、维生素B12、梅毒抗体、艾滋病抗体等血液学检查，排查其他疾病继发的认知障碍；

③结合患者意愿，有条件的医疗单位可考虑行脑脊液Aβ42检测。

④应进行头颅 MR检查，包括 T1WI、T2WI、FLAIR序列，有条件的情况下可考虑进行VBM、DTI序列检查和功能磁共振检查。对没有条件进行MR检查的单位，亦可行CT检查。

⑤推荐PD-MCI患者行脑电图检查；有条件的医疗单位应进行事件相关电位检查。

⑥目前尚无足够证据推荐PD-MCI患者作常规基因检测。

6 PD-MCI的诊断

目前PD-MCI诊断仍主要基于临床诊断，参考2012年MDS发表的PD-MCI诊断标准[5]，依据患者临床表现、适用的神经心理评估等辅助检查，进行两种模式的诊断，即简略评估模式和综合评估模式，依据这两种模式均可以诊断 PD-MCI，但两者的诊断确信程度及临床特征描述程度有所不同。

必备条件：根据中国帕金森病诊断标准（2016版）[39]确诊PD，患者主诉或被观察者发现在PD的基础上出现认知功能的下降，隐匿起病，经神经心理学测试证实有认知损害的证据，认知损害尚不足以影响日常生活功能独立性。

排除标准：根据MDS诊断标准诊断为PDD，存在认知损害的其他原发性病因，存在可以显著影响认知功能测试的PD相关的其他症状。

简略评估模式简单易行，便于临床筛查，但不能对PD-MCI进行亚型分型。其诊断要求适用于PD的整体认知功能评价量表存在异常或至少2组有限的神经心理学量表存在异常。

综合评估模式较详尽，更适用于临床科学研究。其诊断要求采用正规全面的神经心理学测验，包含PD-MCI相关的执行功能、工作记忆及注意力、视空间、语言及记忆力5个认知领域，且每个领域至少包含两项测验，必须存在两项测验异常（低于正常标准的1～2个标准差），即单一认知领域中的两项异常，或不同认知领域中的两项异常，综合评估模式可均等地评估所有认知域，提高敏感度和确信度，且可进行PD-MCI亚型的分类。推荐用于PD各认知域评估的量表详见表1。

推荐意见：

①PD-MCI的诊断应建立在明确的PD诊断基础上。

②PD-MCI的诊断应基于客观的认知评估结果，需排除PDD。

③可根据临床需求及客观条件采用简略评估或综合评估模式进行PD-MCI诊断。推荐采用适用的整体认知功能评估量表对所有PD患者进行简略评估。推荐有临床研究需求或有条件的医疗单位对PD-MCI患者进行认知功能的综合评估，包括执行功能、工作记忆及注意力、视空间、语言及记忆力5个认知域，且每个认知域至少采用2个不同的量表。

④推荐对PD-MCI患者进行1年以上的随访，以明确PD-MCI转归和预后。

7 PD-MCI的治疗推荐

PD运动症状的治疗可参考《中国帕金森病治疗指南（第四版）》[40]。PD-MCI中认知功能障碍的治疗分为药物治疗和非药物治疗。

本指南根据国内外相关研究、指南、共识等文献，针对PD-MCI现有干预措施进行了总结。在循证医学原则指导下，证据等级和推荐强度标准参考国际指南、常用标准及牛津循证医学中心证据分级和推荐强度系统，并结合我国国情和可操作性而制定（见表2）[41]。需要注意的是，循证医学证据只是治疗决策中的一个参考依据，临床工作中仍需根据患者个体化需求，综合考虑干预手段的可获得性、价格以及安全性、患者个体化需求、治疗目标等其他因素制定治疗方案。

表2 证据等级、推荐强度标准

7.1 药物治疗

7.1.1 胆碱酯酶抑制剂

7.1.1.1 卡巴拉汀 卡巴拉汀胶囊3～12 mg/d已被证实对PDD治疗有效[42-43]（1级证据）。而对于PD-MCI，一项纳入28例患者双盲、交叉设计的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）显示卡巴拉汀透皮贴剂4.6～9.5 mg/d治疗PD-MCI患者，其临床整体印象、整体认知功能方面的疗效有优于安慰剂的趋势，但未达统计学差异[44]（2级证据），卡巴拉汀对PD-MCI的疗效有待大型RCT进一步明确。

7.1.1.2 多奈哌齐 一项探讨多奈哌齐5 mg/d对PD非痴呆患者精神症状及认知功能疗效的双盲的RCT显示，多奈哌齐未能改善PD精神症状（主要终点指标），但可改善简易智力状态检查量表（MMSE）及韦氏记忆量表评分（次要终点指标）[45]（2级证据），多奈哌齐对PD-MCI的疗效有待进一步研究明确。

7.1.1.3 加兰他敏 加兰他敏 8 mg每天两次治疗PDD可能有效[46]（2级证据）。而一项双盲RCT显示，加兰他敏缓释剂 16～24 mg/d对PD非痴呆患者的记忆、注意力、执行功能、视空间及语言能力多个认知域未显示出改善作用[47]（2级证据）。加兰他敏对PD-MCI的疗效有待大型RCT进一步明确。

推荐意见：卡巴拉汀透皮贴剂及多奈哌齐对改善PD-MCI的认知功能可能有效，但缺乏高级别的循证证据（B级推荐），确切疗效有待进一步研究明确；加兰他敏缓释剂改善PD-MCI认知功能尚缺乏确切证据（B级推荐），有待进一步临床研究。临床上可结合患者个体化需求考虑使用胆碱酯酶抑制剂治疗。

7.1.2 雷沙吉兰 有三项双盲的RCT研究评估雷沙吉兰对PD认知功能的影响，但结果不一致。其中一项RCT研究结果显示雷沙吉兰1 mg/d组与安慰剂组的SCOPA-COG评分无统计学差异，雷沙吉兰未能改善PD-MCI患者的整体认知功能[48]（1级证据）。另两项RCT研究探讨了雷沙吉兰对PD非痴呆患者的执行功能、注意力、记忆力、视空间能力及语言能力的疗效，其中一项研究结果显示雷沙吉兰1 mg/d可改善PD非痴呆患者的执行功能和注意力（1级证据）[49]，而另一项研究结果显示雷沙吉兰组与安慰剂对照组上述五个认知域的认知测试结果无统计学差异（1级证据）[50]。

推荐意见：雷沙吉兰可改善PD运动症状，但尚无充分证据表明雷沙吉兰对PD-MCI整体认知功能有改善作用（A级推荐）。雷沙吉兰对执行功能和注意力可能有改善作用（B级推荐），有待更大样本量的RCT进一步研究证实。

7.1.3 美金刚 两项RCT研究评价美金刚20 mg qd对PDD整体临床疗效，主要评价指标为临床整体印象改变评分 （clinical global impression of change，CGIC），但两项研究结果并不一致，其中一项研究报道的大型RCT结果显示美金刚未能改善PDD患者的CGIC评分（1级证据）[51]，而另一项研究报告美金刚虽然不能改善CGIC评分，但对情景记忆与注意力的改善与安慰剂有统计学差异（2级证据）[52-53]。尚缺乏美金刚在PD-MCI患者人群中的相关疗效研究。

推荐意见：美金刚对PD-MCI的疗效尚缺乏研究证据（D级推荐），有待进一步研究确定。

7.1.4 其他药物 一项小型RCT研究探讨了肌酸联合辅酶Q10治疗对改善非痴呆PD患者认知功能的疗效，结果显示肌酸联合辅酶Q10治疗对MoCA评分改善优于安慰剂组[54]（2级证据）。

一项随机对照研究报告，多奈哌齐、丁苯酞、奥拉西坦及银杏叶提取物四种药物联合治疗（“鸡尾酒”疗法）对PD痴呆患者的MoCA评分改善优于多奈哌齐单药治疗[55]（2级证据）。目前尚缺乏丁苯酞针对PD-MCI人群的疗效研究。丁苯酞对PD认知障碍的作用有待进一步研究明确。

国内有一项小样本研究显示胞二磷胆碱可改善PD-MCI患者的MoCA评分，提示胞二磷胆碱可能可延缓PD-MCI患者认知功能下降速度（3级证据）。国内有两项小样本研究显示艾地苯醌对PD-MCI患者的认知功能可能有改善作用（4级证据）。国内有一项小样本研究显示银杏叶可改善PD-MCI患者的MMSE和MoCA评分（4级证据）。国内有两项小样本研究显示尼莫地平可改善PD认知障碍患者的MMSE或MoCA评分（4级证据）。

一项小样本研究显示，奥拉西坦可改善PDD和血管性痴呆患者的言语流畅性测试评分[56]（3级证据）。目前尚缺乏奥拉西坦针对PD-MCI人群的疗效研究。

推荐意见：

①初步研究显示艾地苯醌、胞二磷胆碱、银杏叶提取物和尼莫地平对PD-MCI患者认知功能可能有改善作用（C级推荐），但缺乏高级别的循证证据，确切疗效有待进一步研究明确。

②药物联合治疗（“鸡尾酒”疗法）改善PDMCI认知功能可能有效，如肌酸联合辅酶Q10治疗，或联合使用丁苯酞、奥拉西坦及银杏叶提取物治疗（C级推荐），但缺乏高级别的循证证据，确切疗效有待进一步研究明确。

③其他治疗方法有待进一步研究。

7.2 非药物治疗 近年来，PD认知障碍的非药物治疗手段受到越来越多的关注，包括认知训练（cognitive training，CT）、 重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、 经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）、舞蹈、有氧运动等。但普遍来说，目前PD认知障碍非药物治疗研究多为小样本、低质量研究，其确切疗效有待将来进一步大样本、高质量研究确定。

7.2.1 认知训练 认知训练是指通过对不同认知域和认知加工过程的训练来提升认知功能、增加认知储备。认知训练可以针对记忆、注意和执行加工过程等一个或多个认知域开展训练，可以采用纸笔式或计算机化的训练形式[57]。一项开放标签的随机对照研究显示，持续4周的计算机化的认知训练联合运动功能康复对PD-MCI患者的MMSE及MoCA评分的改善优于单纯的运动功能康复[58]（2级证据）。一项随机双盲对照试验研究显示，持续6周的计算机化的注意力训练可改善PD患者的注意力[59]（2级证据）。另一项随机双盲对照试验显示，持续4周的基于多媒体软件及纸笔的联合认知训练可改善非痴呆PD患者的注意力、信息处理速度、执行功能、记忆等认知功能[60]（2级证据）。还有一项研究报道，纸笔式针对性认知训练可提高PD-MCI患者的定势转换能力[61]（2级证据）。

推荐意见：较为一致的证据显示认知训练可改善PD患者的认知功能，其中针对执行功能、注意力和工作记忆能力的认知训练可能改善PDMCI患者相应认知域的认知功能，推荐有条件的医疗单位对PD-MCI患者进行认知训练（B级推荐）。

7.2.2 经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）tDCS是一项新兴的非侵入性神经调控技术，它可能通过调节突触可触性、参与炎症调控和调节局部血流量等多种途径改善认知功能。一项小样本随机对照双盲试验报告了左侧及右侧背外侧前额叶皮质 （dorsal lateral prefrontal cortex，DLPFC）的 tDCS对 PD-MCI患者认知障碍的治疗作用，结果显示左侧及右侧DLPFC刺激后执行功能测试结果均优于对照组 （假刺激组）（2级证据）[62]。

有三项随机对照试验探讨了在基于计算机技术的认知训练基础上，联合左侧DLPFC tDCS治疗对PD-MCI患者的注意力、执行功能、视空间、语言及记忆力多个认知域的作用，结果显示tDCS联合认知训练治疗可改善PD-MCI患者的注意力、记忆力及执行功能 （均为2级证据）[63-65]。而一项随机对照试验显示，物理治疗基础上联合左侧DLPFC tDCS治疗可改善PD-CRS评分及言语流畅性评分（2 级证据）[66]。

推荐意见：左侧DLPFC tDCS可改善PD-MCI患者的执行功能及注意力，有条件的医疗单位可考虑对PD-MCI患者进行左侧DLPFC tDCS治疗或tDCS联合认知训练治疗（B级推荐）。

7.2.3 重复经颅磁刺激治疗（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS） rTMS亦是一种非侵入性神经调控技术，它基于电磁感应与电磁转换原理，其线圈磁场产生感应电流刺激神经元引发系列生理、生活活动[67]。一项随机对照双盲试验结果显示双侧DLPFC高频（20 Hz）rTMS治疗未能改善PD-MCI患者的总体认知功能（2级证据）[68]。最近一篇meta分析报告，rTMS未能改善PD的总体认知功能，需要扩大样本进一步研究[69]。另一项随机双盲对照试验评估双侧DLPFC高频（25 Hz）rTMS治疗对非痴呆PD患者执行功能的作用，结果显示右侧DLPFC rTMS可改善伦敦塔测试结果，而左侧DLPFC rTMS无类似改善作用（2级证据）[70]。

爆发脉冲刺激（theta burst stimulation，TBS）是rTMS的另一种刺激模式，是一种固定频率脉冲嵌套在另一种固定频率脉冲中的刺激模式。一项随机对照试验结果显示，左侧DLPFC高频TBS（50 Hz）可改善PD-MCI患者整体认知功能，主要归因于视空间功能的改善（2级证据）[71]。另一项随机对照双盲试验显示，左侧DLPFC高频TBS（50 Hz）单次刺激不能改善执行功能和工作记忆测试（2级证据）[72]。

推荐意见：右侧DLPFC高频rTMS可能有助于改善PD认知障碍患者执行功能（B级推荐）；rTMS对改善PD整体认知功能尚缺乏确切证据（B级推荐），有待进一步临床研究；左侧DLPFC高频TBS刺激对改善PD-MCI患者整体认知功能可能有效（B级推荐）。rTMS治疗PD认知障碍靶点、参数尚不一致，确切疗效有待高质量研究进一步确定。

7.2.4 有氧运动 有两项随机对照试验探讨了有氧运动 （卧式运动踏车）对PD患者认知功能的影响，结果均显示，与仅进行日常活动的对照者相比，卧式运动踏车可改善PD患者的执行功能（2级证据）[73-74]，有一项卧式运动踏车的非随机对照试验也得出类似结果（3级证据）[75]。一项小样本随机对照试验结果显示，跑步机训练可改善PD患者的额叶功能评定量表 （frontal assessment battery，FAB）评分，即改善执行功能（2 级证据）。

推荐意见：有氧运动对改善PD患者执行功能可能有效，推荐PD-MCI患者进行适当的有氧运动，如卧式运动踏车（B级推荐）或跑步机训练（C级推荐），确切疗效有待高质量研究进一步确定。

7.2.5 舞蹈 一项对照试验探讨了探戈训练对PD患者整体认知功能及视空间能力的影响，结果提示12周的探戈训练可改善PD患者视空间能力，但不能改善整体认知功能（4级证据）[76]；而另一项随机对照试验结果提示探戈训练有改善MoCA评分的趋势，但差异未达到统计学意义（3级证据）[77]。

推荐意见：探戈训练对改善PD患者视空间功能可能有帮助（C级推荐），对整体认知功能改善有待进一步研究（C级推荐），确切疗效有待高质量研究进一步确定。

参与讨论专家名单（按姓氏笔画排序）：

万新华（中国医学科学院北京协和医院）、王丽娟（广东省人民医院）、王坚（复旦大学附属华山医院）、王含（中国医学科学院北京协和医院）、王青（南方医科大学珠江医院）、王春喻（中南大学湘雅二院）、王振福（解放军总医院第二医学中心）、王晓平（上海交通大学附属同仁医院）、王涛（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、王铭维（河北医科大学第一医院）、叶民 （南京医科大学附属明基医院）、叶钦勇（福建医科大学附属协和医院）、乐卫东（四川省人民医院）、冯涛（首都医科大学附属天坛医院）、刘卫国（南京脑科医院）、刘艺鸣（山东大学齐鲁医院）、刘春风（苏州大学附属第二医院）、刘军（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、刘振国（上海交通大学医学院附属新华医院）、卢宏（郑州大学第一附属医院）、卢晓东（杭州师范大学附属医院）、田玉玲（山西医科大学第一医院）、孙圣刚（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、孙相如（北京大学附属第一医院）、朱晓冬（天津医科大学总医院）、杨任民（安徽中医药大学）、杨新玲（新疆医科大学第二附属医院）、肖勤（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、邹海强（中国人民解放军南部战区总医院）、吴云成（上海交通大学医学院附属第一人民医院）、吴逸雯（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、张玉虎（广东省人民医院）、张克忠（南京医科大学第一附属医院）、张宝荣（浙江大学医学院附属第二医院）、张振涛（武汉大学人民医院）、张振馨（中国医学科学院北京协和医院）、吴卓华（广州医科大学附属第一医院）、许二赫（首都医科大学宣武医院）、陈生弟（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、陈先文（安徽医科大学附属第一医院）、陈伟（上海交通大学医学院附属第九人民医院）、陈玲（中山大学附属第一医院）、陈彪（首都医科大学宣武医院）、陈海波（北京医院）、陈蕾（天津市环湖医院）、邵明（广州医科大学附属脑科医院）、沈岳飞（广西医科大学第一附属院）、苏闻（北京医院）、罗晓光（深圳市人民医院）、罗蔚锋（苏州大学附属第二医院）、承欧梅（重庆医科大学附属第一医院）、金莉蓉（复旦大学附属中山医院）、胡兴越（浙江大学医学院附属邵逸夫医院）、郭纪锋（中南大学附属湘雅医院）、徐评议（广州医科大学附属第一医院）、顾平（河北医科大学第一医院）、唐北沙（中南大学附属湘雅医院）、高中宝（中国人民解放军总医院第二医学中心）、陶恩祥（中山大学孙逸仙纪念医院）、黄卫（南昌大学附属第二医院）、商慧芳（四川大学华西医院）、梁秀龄（中山大学附属第一医院）、梁战华（大连医科大学附属第一医院）、崔桂云（徐州医科大学附属医院）、彭国光（重庆医科大学附属第一医院）、焦玲（贵州医科大学附属医院）、蒋雨平（复旦大学附属华山医院）、程焱（天津医科大学总医院）、谢安木（青岛大学附属医院）、靳令经（同济大学附属同济医院）、蔡晓杰（北京医院）、薛峥（华中科技大学同济医学院附属同济医院）