儿童自身免疫性脑炎临床特点☆

关静 杜开先董燕李林宋盼盼 张晓莉 贾天明

儿童自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是由免疫反应介导的中枢神经系统炎性疾病。其主要临床表现为精神行为异常、记忆力下降及语言障碍，部分患者有反复的抽搐。AE虽然临床表现严重，但总体预后良好，研究发现患者早期接受免疫治疗与预后相关[1]。因此尽早识别非常重要。但很多患者通过目前检查手段尚不能检测到相适应的抗体，过度依赖免疫相关抗体检测可能延误诊断[2]。本研究通过总结AE临床表现、体格检查、检验及检查等临床项目特点，提高对该病的认识，做到早期识别和治疗，从而达到改善患者预后目的。本文回顾性分析我院2012年1月至2019年7月收治的自身免疫性脑炎患儿，对其临床特点进行分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象 将2012年1月至2019年7月我院住院患者中临床症状符合自身免疫性脑炎（AE）的32例患儿纳为研究对象。AE的诊断标准[3]见表1及表2。该研究经过郑州大学第三附属医院医学伦理委员会批准[（2019）医伦审第 52号]，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。

表1 抗NMDAR脑炎诊断标准

表2 抗体阴性自身免疫性脑炎诊断标准

1.2 方法 设计临床资料登记表，包括：姓名，性别，出生日期，起病年龄，起病方式，前驱症状表现（发热、头痛、呕吐、其他），首发神经系统症状，神经系统表现（精神行为异常、记忆力下降、运动障碍、语言障碍、抽搐特点、睡眠障碍），自主神经紊乱（窦性心动过缓、窦性心动过速、中枢通气功能障碍、血压异常、中枢热）及其他表现，头颅MRI特点，脑电图特点，脑脊液白细胞数，脑脊液及血自身免疫抗体 （包括抗 NMDAR、AMPA1/A2、GABAB、CASPR2、LGI1 抗体，受检测水平限制，未行MOG抗体等检测）和寡克隆带，血清副肿瘤标志物（包括抗-Tr、抗-GAD65、抗-Zic4、抗 Titin、抗-Hu、抗 Recoverin、抗-Hu、抗-Yo、抗 Ri、抗-PNMA2、抗-CV2、抗-Amphiphysin），感染相关病原体，胸腹部CT、甲状腺及生殖器B超检查所有患者均未见肿瘤。并与患者家属面谈或电话询问方式，尽可能多地追溯病史资料并详细记录。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0进行数据分析，应用Fisher精确检验方法对两组计数资料进行统计分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况 32例自身免疫性脑炎患儿，抗NMDAR脑炎8例，其中男2例，女6例，男女比例1:3。抗体阴性自身免疫性脑炎24例，男性9例，女性15例，男女比例 1:1.7。起病年龄特点：起病年龄范围1岁10个月～12岁，平均发病年龄8岁。起病方式：前驱症状至有神经系统症状的时间均在3个月内，均为急性或亚急性起病，其中7 d以内（含 7 d）者 27例，7～14 d者 4例，病程 1个月者 1例。

2.2 前驱症状 发热22例 （68.8%）。胃肠道症状15例（51.7%），其中不详3例，主要表现为呕吐、恶心、腹泻、腹痛。头痛9例（30%），不详2例，呼吸道感染7例（21.9%），水痘感染1例（3.1%），发作性视物模糊 1例 （3.1%），颈部疼痛 1例（3.1%）。部分患者症状有重叠。

2.3 首发神经系统症状 首发症状精神行为异常13例（40.6%），抽搐 12例（37.5%），语言障碍 2例（6.25%），记忆障碍 2例（6.25%），意识障碍 2例（6.25%），走路姿势异常1例（3.1%）。其中8例抗NMDAR脑炎首发症状中，抽搐3例，精神行为异常、语言减少、记忆减退、走路姿势异常及意识障碍各1例。

2.4 神经系统症状 见表3、4。其中精神行为异常中狂躁型表现为兴奋、不明原因发笑、攻击人、咬人、哭闹。语言障碍以语言减少多见，严重者有缄默。抽搐发作中，惊厥持续状态中持续时间多在5 min以上。不自主运动中，四肢运动主要表现为四肢舞动、手刻板样动作，睡眠中较多肢体抖动。面部运动主要表现为张口伸舌、咀嚼样动作，咬东西、不能伸舌。其他异常动作有：反复躺下坐起、意向性震颤及晃头。部分患者有多种上述不自主运动。

表3 抗NMDAR抗体脑炎患儿8例神经系统症状

表4 抗体阴性AE患儿24例神经系统症状

2.5 其他临床表现 多饮多尿1例，小便失禁2例。

2.6 检查及检验结果 头颅MRI:正常10例，异常22例（68.8%）（具体见表5）。脑电图背景：背景慢化30例（93.8%）。正常2例。异常放电（尖波或慢波）共14例，均为局灶性放电，其中6例在脑电图监测期间有抽搐发作，均为局灶起源。其中1例前额有δ节律；18例无异常放电。脑脊液白细胞数异常：21 例（白细胞数 5×106～78×106/L）。 11 例脑脊液白细胞数正常；脑脊液蛋白升高4例，分别为498.3 mg/L，491.4 mg/L，564.8 mg/L，906.0 mg/L；自身免疫性脑炎抗体：NMDAR抗体阳性8例，抗体阴性24例 （为回顾性研究，未行MOG抗体检查）。副肿瘤标志物：抗GAD65、PNMA2抗体弱阳性1例；抗SOX1抗体阳性1例。9例未查。寡克隆抗体：共3例，2例阳性。感染相关病原体：对患者进行病原学检测，其中支原体抗体阳性4例，副流感病毒抗原阳性1例，甲流病毒抗原阳性1例，EB病毒核酸检测阳性1例，单纯疱疹病毒抗体阳性1例。

表5 抗NMDAR脑炎和抗体阴性AE核磁异常分布情况

2.7 抗NMDAR脑炎和抗体阴性AE的临床特点分析 见表6。

表6 抗NMDAR脑炎和抗体阴性AE的临床特点

2.8 治疗方案 所有患者均给予甲泼尼龙琥珀酸钠20 mg/（kg·d）冲击及后续口服泼尼松片和人免疫球蛋白2 g/kg应用。并辅助应用预防激素不良反应药物，如补钾、补钙及维生素D等药物。部分抽搐患者给与抗癫痫药物应用。

3 讨论

自身免疫性脑炎在儿童中并不罕见，有文章中指出AE在脑炎中的比例为21%[4]，另有人指出儿童占AE患者的1/3[5]。其中抗NMDAR脑炎约占AE的80%[6]。而其他类型免疫性脑炎在儿童中少见，无相关发病率报道。本文中抗NMDAR脑炎在免疫性脑炎中占25%。由于受检测手段限制，对MOG等抗体未进行检测。

超过50%AE患者会有发热或其他前驱感染[7-8]。本组病例中发热患者占68.8%，与文献报告基本一致。其他常见前驱表现文献相关报告较少，本组病例常见的还有胃肠道症状，之后分别为头痛和呼吸道感染等。另外，在感染性脑炎（病毒性脑炎、化脓性脑膜脑炎）及急性播散性脑脊髓膜炎（ADEM）中发热是主要临床表现。

抗NMDAR脑炎最常见首发症状是精神行为异常、癫痫发作及运动障碍或不自主运动[2]。12岁以下儿童50%以癫痫发作或运动障碍或不随意运动起病[9]。抗NMDAR脑炎以癫痫和精神行为异常为最常见首发症状[10]。也有研究指出，抗NMDAR脑炎患者癫痫发作为初始症状占58.1%，男性可能比女性更容易出现[11]。本组病例中，抗NMDAR脑炎首发症状以抽搐最常见。而抗体阴性AE以精神行为异常为首发症状最常见。而病毒性脑炎、化脓性脑膜脑炎一般无精神行为方面症状。对于ADEM来说，少数可伴有精神症状，但以意识障碍为主要临床表现。

几乎所有患者均有精神症状，可从情绪波动和轻微的人格变化到爆发性精神病[7]。抗NMDAR脑炎精神症状初期以感觉异常、睡眠障碍等最多见[12]。本组病例中精神症状多表现为狂躁、攻击人,也可表现为性格内向。其中1例NMDAR脑炎患者出现感觉异常，表现为颈部疼痛。感觉异常在AE早期诊断中需注意。

抽搐是儿童AE最常见和最主要的临床症状，大多为局灶性[7]，癫痫持续状态占43.5%[11]。本组病例中，癫痫发作占一半以上，均为局灶起源，发作间期癫痫波以局灶及多灶异常放电为主，此方面与文献报告相符。有癫痫持续状态者约占1/3。因此，局灶性癫痫、发作持续时间长或药物难以控制者，早期除需鉴别局灶皮层发育不良、代谢性疾病外，还需考虑免疫性癫痫。

所有AE患者都会有不稳定的睡眠模式，失眠多于嗜睡[13-14]。有研究指出，50%以上患者会出现失眠[15]。本研究中睡眠障碍占一半以上，以睡眠减少为主。因此，当患儿早期出现睡眠紊乱，尤其睡眠减少者需考虑到AE，以免延误诊治。

抗NMDAR脑炎儿童更容易出现运动障碍，如共济失调、偏瘫等[16]。本组病例中，抗NMDAR脑炎患者与抗体阴性AE患者相比，更容易出现肢体偏瘫，两者差别具有统计学意义（P＜0.05）。

自主神经功能紊乱在儿童中较成人少见，其中超过42%成人有中枢通气功能障碍，而在儿童中仅占16%[15]。本组患者中枢通气功能障碍占25%。其他方面，如心率异常占一半，其中以窦性心动过速为主。关于心率异常方面，儿童相关文献报道较少。自主神经功能紊乱也是AE早期诊断的辅助指标。

几乎所有AE均有脑电图异常，背景为弥漫性慢波，多为δ波，但有些患者表现为局灶性慢波，在成人抗NMDAR脑炎中有30%患者出现极端δ刷，然而在儿童中少见[16]。在抗NMDAR脑炎中，早期痫样放电少见[17]。虽然AE的诊断并不包括脑电图。但在早期病情综合评估中仍不容忽视。另有研究指出，β：δ比值（BDR）是抗 NMDAR脑炎的可能特定发现，抗NMDAR脑炎的BDR高于其他脑炎病例，对早期诊断有重要意义[18]。

介导AE的病原体常见有单纯疱疹病毒或乙型脑炎病毒，这两种病毒尤其容易触发抗NMDAR脑炎[19]。也有研究者在AE患者中检测到支原体及EB病毒抗体阳性[8，20]。本组研究中3例患者在病毒性脑炎基础上继发免疫性脑炎，1例腮腺炎后出现AE，其他相关的病原体有支原体、流感病毒、EB病毒等。不排除上述病原体感染介导的AE。

总之，儿童出现精神行为异常、语言减少、癫痫发作、运动异常和睡眠障碍等症状需高度考虑自身免疫性脑炎。在评估感染性脑炎时要考虑到AE[21]。有肢体偏瘫时抗NMDAR抗体脑炎可能性大。