儿童甲型流感并发神经系统症状的临床研究

朱欣欣 刘小乖 王小燕 杨亚荣

（西安交通大学附属西安市儿童医院感染科，陕西西安 710003）

儿童是流行性感冒（简称流感）的高发人群及重症病例的高危人群[1]。据估计，流感可影响全球20%~30%的儿童。有研究发现年龄越小，因流感住院的概率越高，尤其是小于5岁以下的婴幼儿[2]。我国关于儿童流感并发神经系统症状相关报道较少，且多为流感并发脑病或者急性坏死性脑病等危重及死亡病例，并未对流感并发神经系统症状的特点进行全面分析[3‐4]。本研究旨在通过对儿童甲型流感（简称甲流）并发神经系统的症状进行分析，以提高临床医生对儿童甲流并发神经系统表现的早期诊断和识别能力，并提供临床研究证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2019年1月1日至12月31日在西安交通大学附属西安市儿童医院住院并经实验室确诊为甲流且除外其他常见呼吸道病毒感染的患儿病例资料，将其中并发神经系统症状的患儿作为研究对象；神经系统症状包括抽搐，颅内压增高（呕吐、头痛等），精神状态、意识状态或者人格改变（神志萎靡、意识障碍、烦躁、谵妄等）及肢体活动异常等。本研究通过西安交通大学附属西安市儿童医院伦理委员会批准（编号：20200033）。

1.2 方法

收集的资料包括：年龄、性别、既往健康状况、发病时间、神经系统症状、临床过程、实验室检查、头颅影像学资料、治疗和预后等资料。

1.3 流感病毒的检测

所有患儿均采集咽拭子标本，采用胶体金法（英国，Clearview®甲型/乙型流感病毒抗原检测试剂盒）测定流感病毒抗原。检测结果先由1名检验技师初步判断，再由另1名检验技师复核结果无误后发出最终报告。

1.4 统计学分析

使用SPSS 23.0软件进行数据分析处理。正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示；非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用 Mann‐WhitneyU检验。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

研究期间，共收治895名（男525名，女370名）因甲流住院患儿，其中有291例（32.5%）并发神经系统症状。将2019年各个月份因甲流住院患儿人数及并发神经系统症状患儿人数进行对比，情况如图1。该图显示2019年1月和12月是甲流患儿住院的高峰期，同时也是出现神经系统症状的高发时间。

图1 2019年甲流住院总人数及并发神经系统症状人数对比

291名并发神经系统症状的甲流患儿中，185名男孩，106名女孩，男孩并发神经系统症状发生率高于女孩（63.6% vs 36.4%，χ2=4.29，P=0.04）；中位发病年龄为3.00（2.00，4.83）岁，幼儿期儿童甲流并发神经系统症状发生率高于其他年龄组（P＜0.05），见表1。

表1 不同年龄段患儿甲流并发神经系统症状发生率比较[例（%）]

在所有并发神经系统症状的甲流病例中，抽搐是最常见的神经系统表现，其发生率为97.3%（283/291），甲流患儿并发不同神经系统症状发生情况见表2。

表2 儿童甲流并发不同神经系统症状情况 （n=291）

2.2 热性惊厥

在283例抽搐病例中，249例符合《热性惊厥诊断治疗与管理专家共识（2016）》[5]中热性惊厥诊断标准，诊断为热性惊厥，占甲流住院患儿总人数的27.8%（249/895），占抽搐病例的88.0%（249/283）。在249例热性惊厥患儿中，男女比率为1.83 : 1，中位就诊年龄为3.00（2.00，4.63）岁，其中单纯性热性惊厥 163例（65.5%），复杂性热性惊厥 86例（34.5%）。既往有热性惊厥史91人（36.5%），无热性惊厥史158人（63.5%），既往有热性惊厥史患儿与既往无热性惊厥史患儿自发病至出现抽搐的时间和抽搐发作次数差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。热性惊厥患儿中，126例完善了头颅CT检查，正常者123例，3例异常（蛛网膜囊肿、枕骨池囊肿、蛛网膜下腔少量出血各1例）；80例完善了头颅MRI检查，正常者65例，15例异常（脱髓鞘改变5例，髓鞘化欠佳3例，蛛网膜囊肿2例，局部脑萎缩2例，松果体小囊肿、脉络膜裂囊肿、脂肪瘤各1例）。

表3 既往有、无热性惊厥史的甲流并发热性惊厥患儿的临床特征对比 [M（P25，P75）]

2.3 病毒性脑炎

291例并发神经系统症状的甲流患儿中，11例诊断为病毒性脑炎（简称病脑），其中男6例，女5例，中位就诊年龄为3.50（2.58，6.42）岁，出现神经系统症状时间为病程第1.0（0.5，2.0）天，住院时间为（8.4±1.7）d；抽搐是最常见的神经系统症状，占82%（9/11），其中抽搐1次2例，抽搐2次5例，抽搐4次2例；其脑脊液结果显示：压力正常，白细胞总数为3（2，4）×106/L，单个核细胞数为2（1，3）×106/L，多核细胞数为0（0，1）×106/L，糖（3.4±0.5）mmol/L，氯化物（127.9±2.2）mmol/L，蛋白 150.70（100.53，201.63）mg/L，脑脊液培养、抗酸染色、革兰染色及墨汁染色均阴性；其中2例脑脊液白细胞总数轻度升高（35×106/L和33×106/L），1例脑脊液蛋白轻度升高（438 mg/L）。9例完善头颅MRI，5例正常，4例异常（脑实质异常信号2例，脑白质脱髓鞘改变1例，大脑沟回增宽1例），2例完善头颅CT均正常。11例病脑患儿均治愈且未遗留后遗症。

2.4 急性坏死性脑病

共3例患儿诊断为急性坏死性脑病，均无基础疾病，均为女孩，发病年龄为（3.1±1.4）岁，均有抽搐，抽搐形式为全面性发作，抽搐次数为（2±1）次，热峰为（40.4±1.0）℃，自发病至出现抽搐时间为1 d，自首次抽搐至出现意识障碍时间为0~7 h，其中1例首次抽搐发作后即出现意识障碍。有 2例死亡，自发病至死亡时间为（42±8）h，1例存活但遗留神经系统后遗症。该名存活患儿完善头颅MRI 显示双侧丘脑、扣带回、侧脑室旁白质、基底节、脑干、小脑异常信号，符合急性坏死性脑病影像学改变；脑脊液检查显示白细胞总数正常，蛋白明显升高（1 013.9 mg/L），脑脊液培养、抗酸染色、革兰染色及墨汁染色均阴性。2例因病情危重、进展迅速，且于短时间内死亡，其中1例仅行头颅CT检查显示脑干、双侧丘脑、双侧大脑多发低密度影并右侧基底节区、胼胝体、脑室内点状出血，符合急性坏死性脑病影像学表现；1例未完善头颅影像学及脑脊液检查，但其高热起病，伴有抽搐，病程早期即出现意识障碍，病情迅速进展，符合急性坏死性脑病临床过程。2例死亡患儿均存在血小板计数、肝功能及凝血功能异常：血小板计数（68±33）×109/L、丙氨酸氨基转移酶（250±25）U/L、天冬氨酸氨基转移酶（648±12）U/L、凝血酶原时间（37.0±1.9）s、凝血酶原国际标准化比值（3.26±0.17）、活化部分凝血酶原时间（138±59）s、纤维蛋白原（0.59±0.29）g/L和凝血酶时间（46±30）s。

2.5 治疗及转归

所有患儿入院后均予以神经氨酶抑制剂（奥司他韦或帕拉米韦）抗病毒及对症治疗。除2例死亡（1例最终诊断为流感、急性坏死性脑病、中枢性呼吸衰竭、弥散性血管内溶血；1例为流感、急性坏死性脑病、多脏器功能衰竭），1例遗留中枢性运动障碍、语言障碍、继发性癫痫、双眼内斜视的神经系统后遗症，转入康复科继续治疗外，其余患儿均治愈出院。

3 讨论

流感每年给全世界儿童人口造成重大的疾病负担，无论是健康儿童还是有慢性疾病的儿童均有可能出现并发症，5岁以下儿童，尤其是2岁以下儿童患病风险更高，且出现并发症风险更高[6]。在儿童流感中，神经系统并发症常见。新加坡的一项研究表明[7]，在流感住院患儿中，神经系统并发症发生率为11.9%，高于呼吸系统并发症。甲流出现神经系统并发症的发生率高于乙型流感，在6个月至5岁年龄组，神经系统并发症发生率最高，且甲流继发脑炎是病死率增加的独立危险因素[7‐8]。本研究结果显示，甲流并发神经系统症状发生率为32.5%，高于既往研究[7]。热性惊厥、流感相关脑炎（脑病）和Reye综合征是流感最常见的中枢神经系统并发症，5~15岁的儿童为高发年龄，除热性惊厥预后较好外，出现其他中枢神经系统并发症的患者通常病死率较高[9‐10]。本研究显示甲流并发神经系统症状发病年龄的中位数为3岁，高发年龄为1~7岁，均低于文献报道[9‐10]。本研究中，抽搐是最常见的神经系统症状，占97.3%，其次为呕吐（24.1%）、头痛（7.2%）。除了急性坏死性脑病预后差，病死率高，遗留神经系统后遗症外，其余病例均预后良好，与Wilking等[8]的报道相一致。

热性惊厥是儿童期常见的神经系统疾病之一，其发生率18.8%~19.9%不等，也有研究指出住院流感患儿大约1/5会发生热性惊厥，首次发作年龄多见于3岁以内婴幼儿，男女比例为（1.26~1.50） : 1[9,11]。病毒感染是其常见诱因，引起热性惊厥常见的病毒为鼻病毒、肠道病毒、腺病毒及流感病毒[12]。本研究中因甲流住院患儿热性惊厥发生率为27.8% （249/895），男女比例为1.83 : 1，均高于文献报道[9,11]。本研究中甲流并发热性惊厥发病年龄中位数为3岁，高于既往报道的其他原因所致热性惊厥的初次发病年龄（23.7±11.7）个月[11]和（26.9±15.5）个月[13]。此外，甲流所致热性惊厥患儿中，既往有、无热性惊厥病史患儿在抽搐出现的时间和抽搐发作次数方面均无差异。

Moon等[14]指出流感的神经系统并发症的诊断主要依靠临床症状和体征，并发脑炎时其脑脊液多表现为白细胞总数轻度增多或者正常，并无特征性表现，与本研究结果相一致。本研究中病脑患儿共有11例，均完善了脑脊液检查，其中仅有3例脑脊液轻度异常（2例脑脊液白细胞总数轻度升高，1例脑脊液蛋白轻度升高）。但流感相关脑病危重病例，尤其是急性坏死性脑病病例，其脑脊液检查具有其特征性改变，多表现为脑脊液白细胞总数正常，蛋白明显升高。于芹等[15]在其报道中提及9例因流感相关脑病死亡患儿的脑脊液检查结果：白细胞总数均正常，其中有5例蛋白升高，为3 291（2 135，5 992）mg/L。本研究中3例急性坏死性脑病患儿中仅有1例完善脑脊液检查，显示白细胞总数正常，蛋白明显升高，与于芹等[15]研究结果相似。此外，Song等[16]采用受试者工作特征曲线对流感相关脑病与急性坏死性脑病脑脊液结果进行分析，得出脑脊液蛋白＞480 mg/L预测急性坏死性脑病的灵敏度和特异度分别为76.7%和69.7%。因此，脑脊液检查对于诊断及预测急性坏死性脑病有着重要的意义。

流感相关脑病是目前认为造成流感儿童死亡的主要原因之一，本病急性起病、进展迅速、预后不良、病死率极高[3‐4]。儿童急性坏死性脑病是流感相关脑病最严重的一种类型，其特征是突然发热、抽搐、昏迷，甚至死亡；神经影像学上可出现典型的影像学变化，表现为双侧丘脑、脑桥及脑干出现对称性病变[17]。相关报道提出，流感相关脑病易发病年龄依次为5~12岁、2~4岁、18~49岁；抽搐在儿童病例中最常见，从发病到死亡的中位持续时间为1 d（范围0~9 d）[18]。本研究中有3例诊断为急性坏死性脑病，发病年龄为（3.1±1.4）岁，体温均属于高热或超高热，且有抽搐表现，自发病至出现神经系统症状中位时间为1 d，2例在发病2 d内死亡，与前述研究[18]结果一致。2例死亡病例均出现血小板计数减少及凝血功能异常，而存活患儿血小板计数正常，故早期出现血小板减少及凝血异常是否是该病引起死亡的独立危险因素，需要大样本研究来证实。此外，2例死亡病例中天冬氨酸氨基转移酶均大于500 U/L，而存活病例天冬氨酸氨基转移酶小于500 U/L，这与日本一项研究结果相符合，该研究指出，对于小于15岁流感相关性脑病患者的研究显示，天冬氨酸氨基转移酶水平≥500 U/L是死亡相关的独立影响因素[19]。目前流感相关脑病的发病机制尚不完全清楚，但可能涉及病毒侵入中枢神经系统、促炎细胞因子释放、代谢紊乱或遗传易感性[20]。

综上，儿童甲流并发神经系统症状发生率较高，抽搐是最常见的神经系统症状，男孩发生率高于女孩，幼儿期儿童高发，完善脑脊液检查对诊断急性坏死性脑病具有重要意义。除急性坏死性脑病预后不良之外，其余均良好。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突关系。