儿童侵袭性与非侵袭性肺炎链球菌病临床特征及耐药性分析

郭莹 乔莉娜

（1.四川大学临床医学院，四川成都 610041；2.四川大学华西第二医院儿童重症监护室，四川成都 610041）

肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae, SP）是社区获得性肺炎最常见的病原体，可导致鼻窦炎、中耳炎、支气管肺炎等非侵袭性肺炎链球菌病（noninvasive pneumococcal disease, NIPD）及侵袭性肺炎链球菌病（invasive pneumococcal disease,IPD）。IPD是指从正常无菌部位（如血液、脑脊液、外科引流液、胸膜、心包、腹膜、骨或关节液）中培养分离出SP的一组感染性疾病[1]。尽管SP疫苗已开始使用，临床也有多种敏感性抗生素可以选择，但IPD仍有较高的并发症发生率与病死率，NIPD也不容乐观，可给患者造成严重的健康威胁和沉重的经济负担[2‐3]。近年来，虽然中国细菌性耐药性监测网定期提供一些儿童SP耐药信息，相继有一些地区关于IPD的流行病学资料发表[4‐7]，但由于缺乏全国性SP疾病监测，加上SP检出较困难、受当地实验室条件与水平影响大，目前诊断明确的SP感染远远少于实际的病例。比较儿童同期NIPD与IPD的临床特征与耐药情况将有助于临床医师更好地理解SP感染相关疾病，给予患儿及时、正确的处理。本研究旨在分析我院2013年1月至2017年12月IPD及NIPD住院患儿的临床特征及抗菌药物药敏结果，以期为SP疾病临床诊治提供更多参考信息。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集从2013年1月至2017年12月于四川大学华西第二医院住院治疗的、从各种送检标本中分离培养出SP的、起病年龄在28 d至18岁患儿的临床资料，根据菌株来源标本的部位将其分成IPD组和NIPD组。IPD诊断标准：在无菌部位和组织（如血液、脑脊液、胸水、关节积液或腹水）分离出SP而确诊的感染。NIPD诊断标准：SP经鼻咽部直接侵入与外环境相通的呼吸道及周边组织引发感染，并在感染部位分离出SP[8]。排除标准：（1）与研究内容相关的关键临床信息缺失者；（2）在SP感染部位发现同时合并有其他细菌感染者。

1.2 细菌检测及药敏试验

细菌的分离鉴定，是以无菌方法采集临床标本后立即送微生物室进行培养检测。血液、脑脊液标本置于专门的培养瓶内，用BACT/ALERT 3D‐120全自动血培养仪（梅里埃，法国）培养；其余标本按照《全国临床检验操作规程》，直接区分画线接种于血培养基及巧克力培养基，置于30℃孵箱培养24~48 h。对于阳性标本，挑选可疑菌落利用Optochin敏感试验及VITEK‐32微生物鉴定药敏分析仪（梅里埃，美国）对分离株进行鉴定，阳性菌株药敏实验直接接种PNEUMO ATB试剂盒（梅里埃，美国）测定其最小抑菌浓度值，利用卫生部门提供的标准菌株ATCC49619进行质量控制。

本研究药物敏感性分析参照CLSI 2018版标准[9]进行判读。对脑膜炎和非脑膜炎分离菌株，青霉素和头孢噻肟采用不同的药敏判读折点；其他抗生素的药敏判读折点无特殊区分。

1.3 统计学分析

应用SPSS 25.0统计学软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用两样本t检验；不符合正态分布计量资料采用中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料用频数或百分率（%）表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般及临床资料分析

本研究共纳入518例患儿，标本来源分别为痰447例（86.3%）、耳拭子9例（1.7%）、肺泡灌洗液27例（5.2%）、血液11例（2.1%）、脑脊液19例（3.7%）、胸腔积液4例（0.8%）和皮下软组织脓液1例（0.2%）。其中侵袭性SP感染的患儿共35例（6.8%），非侵袭性SP感染的患儿共483例（93.2%）。

两组男女比例比较差异无统计学意义（P=0.682）。IPD患儿中位起病年龄大于NIPD患儿（P＜0.05），且2岁以下IPD患儿的占比不到50%，而2岁以下NIPD患儿比例接近2/3（64.0%），年龄构成比差异有统计学意义（P＜0.05）。90%以上的NIPD及IPD患儿均为社区获得性感染，但IPD组源于院内感染比例高于NIPD组（P＜0.05）。见表1。

IPD组感染类型包括化脓性脑膜炎19例（54.3%），原发性血流感染 11例（31.4%），重症肺炎4例（11.4%），耳后皮下脓肿 1例（2.9%）。NIPD感染类型包括肺炎429例（88.8%），支气管炎27例（5.6%），肺炎继发脓毒症25例（5.2%），中耳炎2例（0.4%）。多数IPD与NIPD患儿无基础疾病，但IPD组患儿有基础疾病者较多，IPD患儿最常见的基础疾病为血液肿瘤性疾病，而NIPD患儿以先天性心脏病最常见（P＜0.05）。虽然相比NIPD组患儿，IPD患儿的平均住院时间更长，并发症发生率、入住儿童重症监护室（pediatric intensive care unit, PICU）率及病死率更高（P＜0.01），但NIPD组患儿仍有一定比例的并发症发生率、入住PICU率及病死率，不容小觑。见表2。

2.2 侵袭性SP和非侵袭性SP菌株对抗菌药物敏感性分析

全部侵袭性SP菌株对万古霉素敏感，全部非侵袭性SP菌株对莫西沙星、万古霉素敏感；侵袭性SP菌株对青霉素/青霉素G敏感率为68.6%，低于非侵袭性SP菌株（94.2%）（P＜0.01）。侵袭性SP菌株对其他抗菌药物的敏感率与非侵袭性SP菌株比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。特别应该注意的是，不论侵袭性还是非侵袭性SP菌株，对头孢硫脒、氯霉素敏感率均较高，对红霉素、克林霉素、复方磺胺的耐药率较高。见表3。

2.3 侵袭性SP和非侵袭性SP菌株耐药模式

多重耐药菌指对3类或3类以上抗菌药物耐药的菌株。35株侵袭性SP的多重耐药率为89%，483株非侵袭性SP的多重耐药率为87%，两者比较差异无统计学意义（χ2=0.076，P=0.783）。广泛耐药菌指对常用抗菌药物几乎全部耐药的菌株，革兰氏阴性杆菌仅对黏菌素和替加环素敏感，革兰氏阳性球菌仅对糖肽类抗菌药物和利奈唑胺敏感。泛耐药菌指对所有分类的常用抗菌药物全部耐药的菌株，革兰氏阴性杆菌包括对黏菌素和替加环素在内的全部抗菌药物耐药，革兰氏阳性球菌对包括糖肽类和利奈唑胺在内的全部抗菌药物耐药。所有SP菌株均不是广泛耐药菌株和泛耐药菌株。

2.4 各年份侵袭性SP检出情况

侵袭性SP在2013~2017年各年份的检出率分别为7.1%、2.7%、2.5%、8.8%、11.6%，波动较大，差异有统计学意义（P=0.038），2013~2015年侵袭性SP检出率有下降趋势，但2016年以后开始呈上升趋势。见表4。

表1 IPD组与NIPD组一般资料比较

表2 IPD组与NIPD组临床资料比较

表3 侵袭性和非侵袭性SP菌株对抗菌药物的敏感性分析 [%（n/N）]

表4 各年份侵袭性SP检出情况比较 [株（%）]

3 讨论

SP是儿童急性呼吸道感染的主要病原菌之一，可引起局部感染甚至严重侵袭性疾病。从起病年龄来看，本研究显示无论NIPD还是IPD患儿均以5岁以内儿童多见，尤其是2岁以内的婴幼儿（分别占64.0%、45.7%），与文献报道一致，考虑可能与此年龄段儿童免疫器官发育尚不完善有关[10‐11]。但同时发现IPD患儿中位起病年龄2.2岁，较NIPD患儿大（1.2岁）；2~5岁IPD患儿约占1/3（34.3%），5岁以上占20.0%；而2~5岁NIPD患儿占30.8%，5岁以上（5.2%）很少，提示高年龄段IPD患儿较NIPD患儿多。这是否与IPD患儿合并基础疾病者较多，且IPD患儿最多见的基础疾病是血液肿瘤性疾病，而NIPD患儿最多见的是先天性心脏病有关？值得进一步研究。

同时本研究显示，IPD感染类型以化脓性脑膜炎多见（54.3%），其次是原发性血流感染（31.4%），化脓性脑膜炎患儿常常并发神经系统后遗症（15/19例，79%），应高度重视；而住院治疗的NIPD常见的感染类型是肺炎（88.8%）。总体来说，IPD源于医院获得性感染的比率（8.6%）、并发症发生率（51.4%）、PICU入住率（40.0%）及病死率（22.9%）均高于NIPD患儿（分别为1.7%、21.1%、12.4%和2.3%）。但NIPD的危害也不容忽视，提示SP感染防控与早期及时正确处理非常重要。结合前述儿童SP疾病发病特征、以及其他研究结果[12‐15]，均提示在婴幼儿、有基础疾病的儿童中积极推行SP疫苗接种，做好院感防控，对减少SP疾病、降低SP疾病病死率具有比较重要的意义。

随着抗生素的广泛使用，全球SP耐药率逐年上升，分离株常对β‐内酰胺类和大环内酯类耐药[16‐17]。本研究发现虽然IPD患儿源于医院感染和合并基础疾病的比率均高于NIPD患儿，而且研究认为导致IPD的大部分SP是耐药血清型[18]，但两组分离的SP菌株多重耐药率均非常高，均在85%以上，且差异无统计学意义，令人担忧。

本研究中，侵袭性SP菌株对青霉素/青霉素G敏感率为68.6%，低于非侵袭性SP菌株（94.2%）；全部SP菌株对万古霉素敏感。因此对于IPD患儿，若初始治疗经验性选择青霉素类抗生素，失败风险大、后果严重，故不建议；而对NIPD患儿，特别是无耐药菌感染高危因素的患儿，可以考虑首选青霉素进行经验性初始治疗。特别应该注意的是，不论侵袭性还是非侵袭性SP菌株，对头孢硫脒敏感率较高；对红霉素、克林霉素、复方磺胺耐药率高，与国内外其他研究结果一致[19‐20]。因此在经验性治疗耐药或重症SP感染时，可根据病情选择头孢硫脒或者万古霉素，再根据药敏结果与治疗效果调整抗生素；经验性治疗SP感染时，不建议选择大环内酯类、林可酰胺类、磺胺类抗生素。

本研究发现侵袭性SP检出率从2016年呈上升趋势，是否与血液肿瘤病人数量与治疗强度增加、感染病人住院构成改变有关？值得进一步研究。国内外多项研究显示接种SP疫苗后可降低发病率，同时也能控制耐药状况[21‐23]。但我国2016年才引入13价肺炎球菌多糖结合疫苗，由于费用较高尚未纳入国家计划疫苗接种之内，随着疫苗接种的不断推广、抗生素的合理使用与院感防控的不断深入，儿童SP感染的变化值得持续关注。

综上，本组SP感染病例主要分布于5岁以内，特别是2岁以内的儿童，但IPD患儿年龄分布更广、年龄偏大；IPD患儿合并有基础疾病的比例更高，但IPD最多见的基础疾病是血液肿瘤性疾病，而NIPD最多见的是先天性心脏病。NIPD的并发症发生率、PICU入住率及病死率均低于IPD患儿，但也不容小觑。NIPD菌株对青霉素类抗生素敏感性较高，可作为经验性治疗无耐药菌感染高危因素患儿的首选，但不应作为IPD患儿的经验性抗生素选择；头孢硫脒等可以作为SP感染经验性治疗的选择；尚未发现对万古霉素耐药的菌株。SP普遍对红霉素、克林霉素、复方磺胺耐药率高，不宜作为SP感染的经验用药。