慢性阻塞性肺疾病合并抑郁、焦虑的血清炎症因子

龙健 欧阳瑶

(1遵义医科大学附属医院呼吸一科，贵州 遵义 563000；2遵义市第五人民医院)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)由于其复杂的发病机制及对全身各器官、各系统的影响，成为一种多病并存的疾病〔1，2〕。COPD的共患疾病有心血管疾病、骨质疏松、焦虑与抑郁、肺癌、代谢综合征和糖尿病、胃食管反流性疾病、支气管扩张及阻塞性睡眠呼吸暂停等。在这些共患疾病当中，一些共病独立于COPD出现，而另一些则与COPD有紧密关联。抑郁、焦虑则是COPD最为常见且易被忽视的共病。抑郁、焦虑对COPD的影响主要表现为使患者的依从性下降，急性加重的次数增多、住院频率增加，并降低患者的运动耐力及生活质量，导致死亡率增加。

1 炎症细胞因子与COPD

COPD合并抑郁、焦虑是否与COPD的系统性炎症有关联？炎症在COPD的发病当中贯穿始终〔3〕，暴露在香烟、烟雾和污染的环境中，呼吸道上皮细胞及表面的巨噬细胞被激活，释放趋化介质，吸引血液循环中的中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞进入肺部，这些细胞和气道上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞，可分泌包括细胞因子、生长因子、趋化因子在内的多种促炎介质〔4〕。这些与炎症相关的细胞因子通过复杂的细胞间信号网络，参与COPD的气道炎症〔5〕。炎症介质除了促进COPD的炎症发生、细胞损伤和凋亡〔6〕，是否在COPD合并抑郁焦虑中起着重要作用？

2 炎症细胞因子和抑郁焦虑

炎症可能代表一种常见疾病机制已经扩展到包括抑郁症在内的神经精神疾病〔7〕。研究表明，炎症标志物不仅在抑郁症患者亚群中升高，而且在其他神经精神疾病如焦虑症及精神分裂症的患者中也升高〔8，9〕。科学家们推测抑郁、焦虑患者长期面临的心理社会压力可激活免疫系统，促进炎症细胞因子的释放〔10～16〕。长期暴露于社会心理压力下，是人类发展为抑郁症最可靠预测因素之一，在许多动物实验中已得到证实〔17〕。对于以全身系统性炎症为特点的COPD来说，出现抑郁、焦虑与体内的炎症因子是否有关联，或者可以这样说，体内的炎症因子在COPD合并抑郁、焦虑中是否起着关键作用？研究发现，炎症细胞因子可以进入大脑，并影响神经递质的代谢、神经内分泌功能和神经可塑性〔13，18〕。

2.1炎症细胞因子进入大脑的途径

2.1.1体液途径 细胞因子通过血脑屏障的渗漏区域，透过脑室间的有孔毛细血管与血脑屏障上的饱和转运分子结合。

2.1.2神经途径 与周围传出神经纤维(如迷走神经)相关的细胞因子受体结合，然后将细胞因子信号传递到相关的大脑区域(孤束核及下丘脑)。

2.1.3细胞途径 活化的免疫细胞(通常是单核细胞)向脑血管和脑实质的转运〔13，17，19〕。并激活神经系统中的小胶质细胞(相当于中枢神经系统中的巨噬细胞)、星形胶质细胞、神经元及内皮细胞并产生多种细胞因子，表达多种细胞因子受体，在炎症之外作为神经调节剂调节神经的传递和可塑性〔20，21〕。

2.2炎症细胞因子影响大脑的方式 进入大脑的炎症细胞因子，科学家们认为可能通过以下方式影响大脑，从而导致抑郁、焦虑。

2.2.1炎性细胞因子对单胺类神经递质代谢的影响 单胺类神经递质的浓度、代谢及受体的改变，对大脑情绪的影响被认为是抑郁及焦虑的重要发病机制〔22〕。炎症和炎症因子对单胺类神经递质如5-羟色胺(HT)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)及对兴奋性氨基酸谷氨酸的影响已受到越来越多的关注〔16〕。炎症细胞因子可以通过多种途径导致单胺类神经递质的突触可用性降低，这是抑郁症的病理生理的主要机制〔23〕。在一些动物实验中，炎性细胞因子如白细胞介素(IL)-1和肿瘤坏死因子(TNF)-α通过激活p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)显著增加大鼠脑突触体中的5-HT的再摄取，导致5-HT的突触间隙分泌减少和实验动物的抑郁样行为〔24〕。丝裂原活化蛋白激酶通路，已经被发现增加5-HT和DA及NE的膜转运蛋白的活性〔24～26〕。临床上使用5-HT再摄取抑制剂高效而选择性地抑制5-HT的摄取和利用来达到治疗目的。此外，细胞因子也被证明影响DA的合成〔7〕。给大鼠肌肉注射干扰素-α，可降低中枢神经系统DA的浓度〔27〕。细胞因子通过对大脑神经递质的合成、释放和再摄取的影响，诱导类似抑郁、焦虑样行为的发生〔28〕。

2.2.2细胞因子对神经可塑性的影响 炎性细胞因子如IL-1、IL-6和TNF在中枢神经系统(CNS)中具有复杂的功能。在外周，这些细胞因子的产生者主要是活化的巨噬细胞及T、B淋巴细胞；在CNS，主要是激活的小胶质细胞，这些细胞因子的相互关联，可以导致包括减弱对神经的营养支持，使神经发生减少，从而诱导相关细胞(星形胶质细胞和少突胶质细胞)凋亡〔29～43〕。炎症诱导的细胞因子及炎症介质的释放可增加谷氨酸的释放，同时减少谷氨酸的摄取。谷氨酸是CNS的主要兴奋性神经递质，也是一种能杀死神经细胞的强效神经毒素，谷氨酸可通过谷氨酸摄取的机制损害神经细胞〔34，36，37，41，44，45〕。此外，TNF-α和IL-1等细胞因子可诱导星形胶质细胞及小胶质细胞释放活性氧和氮，损伤神经元和少突胶质细胞〔35，36，39，41～43，46，47〕。在大脑内存在着大量的填充于神经元和血管之间的星形胶质细胞，它们和神经元紧密连接并为神经元输送营养物质和排除代谢产物。细胞因子诱导星形胶质细胞的凋亡势必会减少对神经元的营养支持及代谢产物的排出，影响神经的可塑性。

2.2.3细胞因子对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的影响 早期研究的细胞因子对抑郁症的相关性可能是由于它们对HPA轴的影响。急性期使用细胞因子，在许多动物实验中被证明可刺激促皮质激素释放激素(CRH)及促肾上腺皮质激素(ACTH)及皮质醇的表达和释放〔48〕，而高水平的皮质醇可致大脑海马萎缩〔49〕，海马神经紊乱则可导致包括认知功能下降、焦虑、抑郁等情绪障碍〔50〕。因此，我们认为细胞因子对HPA轴的影响导致了抑郁、焦虑的发生。

3 炎症细胞因子、COPD、抑郁和焦虑

外周血IL-1β、IL-6、TNF-α和C反应蛋白(CRP)是患抑郁最可靠的炎症标记物〔17〕。对于炎性细胞因子对大脑内主导情绪的区域细胞间的相互作用，我们缺乏全面详细的认识。

3.1COPD、抑郁和焦虑与IL COPD发病与IL家族中的IL-1、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12等细胞因子的有关〔51～55〕。

对于COPD来说，IL-1是支气管上皮分泌的最重要的炎性介质之一，影响免疫反应起始及放大〔56〕，并可增加肺部其他细胞因子和细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子的水平，使炎症细胞募集、浸润支气管黏膜，并破坏肺部的结构〔57〕。IL-1配体主要有IL-1α和IL-1β两个亚型，与IL-1受体结合，可触发包括IL-6、TNF-α在内的多种炎症相关基因的转录，在外周和CNS免疫系统中的白细胞、内皮细胞、成纤维细胞、神经元及神经胶质细胞都可产生IL-1并表达IL-1受体〔57〕。在动物实验中，IL-1被证明可通过激活MAPK显著增加大脑突触体中5-HT的再摄取〔58〕；IL-1β已被证明能促进5-HT和NE的代谢〔59～63〕，并可增加下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的产生，激活HPA轴〔62，64，65〕。此外，IL-1激活核因子KappaB(NF-κB)信号通路〔66〕，这是调节突触可塑性的有效途径〔67～69〕。在对中枢神经系统影响方面，IL-1是急性CNS损伤和神经元死亡的关键炎性介质，在多种CNS损伤中均能快速表达。在许多动物实验中，科学家们发现，IL-1可通过星形胶质细胞诱导神经元死亡〔70〕。IL-1β可抑制星形细胞对谷氨酸的摄取〔71〕，并上调星形胶质细胞中的死亡蛋白人凋亡相关因子配体，可能介导神经元损伤〔72〕。在另一些动物实验中，单用IL-1β在外周和侧脑室注射可引起包括发热、HPA轴激活和行为抑郁等急性期反应。因此IL-1β被认为是诱导疾病行为的重要细胞因子〔73〕。在Maes等〔74〕及Diniz等〔75〕在炎症因子与抑郁症的研究中发现，抑郁症患者血清中的IL-1β较正常人是升高的。

在COPD的发病机制中，IL-6可通过结缔组织成纤维细胞直接或间接参与气道纤维化，并介导多种免疫细胞的促炎和免疫调节作用〔74〕。COPD中性粒细胞炎症与IL-6信号通路增加有关〔76～78〕。在CNS中，IL-6与压力相关性疾病如抑郁、焦虑有关。IL-6在抑郁症及精神分裂症的脑脊液中增加〔79〕。在大脑中，NF-κB和IL-6之间的相互作用可能对神经可塑性影响而导致抑郁相关性行为〔80,81〕。在一项抑郁症患者细胞因子的Meta分析中，16项研究中提取的492例抑郁症患者和400例非抑郁者进行了IL-6测定，抑郁症患者的IL-6浓度明显较高〔82〕。在这项Meta分析中IL-6对情绪影响的一个可能机制是抑制海马神经发生；此外它还可以增加吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)在中枢及外周免疫感受性细胞类型中的表达〔83,84〕，从而降解色氨酸，降低5-HT和褪黑素所需前体的可用性而导致抑郁症状〔85,86〕。

3.2COPD、抑郁和焦虑与TNF-α TNF-α是一种多功能的促炎细胞因子，在体内可由免疫细胞如巨噬细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞、树突细胞产生，也可由成纤维细胞及气道上皮细胞产生〔87,88〕，并通过影响其他细胞因子的释放来放大COPD的炎症反应〔89〕。在许多关于COPD与炎症因子的研究中发现，COPD患者的痰液、外周血及支气管肺泡灌洗液及支气管组织内的TNF-α是增加的〔90〕。CNS中，TNF-α的主要来源是被激活小神经胶质细胞〔91〕，与IL-6的一些作用一样，TNF-α也可抑制海马神经发生及增加IDO在中枢及外周免疫感受性细胞类型中的表达从而对海马神经的影响及5-HT的代谢导致抑郁症状〔83～86〕。TNF-α通过TNF受体1对神经元祖细胞有明显的抗增殖活性〔92,93〕。TNF受体1含有细胞内的“死亡结构域”，可导致神经元死亡或诱导细胞凋亡〔94〕。在来自13项研究中的438例抑郁症患者中的TNF-α的浓度显著高于非抑郁症的对照组〔82〕。

综上，炎症细胞因子在COPD合并抑郁、焦虑的发病当中，至今没有大规模多中心的样本来证实它们之间的关联。COPD的长期系统性炎症使体内的炎症因子增多，而从炎症因子与抑郁、焦虑的动物实验及荟萃分析中，得出炎症因子对神经递质的代谢、HPA轴的激活、影响海马神经发生及诱导神经死亡，是导致抑郁、焦虑等行为异常的关键，因此，在COPD合并抑郁、焦虑的发病机制当中，炎症因子可能起到了关键的作用。尽管COPD合并抑郁、焦虑，与COPD患者来自家庭及社会的经济及情感压力所受到的慢性情感伤害；缺氧导致的大脑损伤及长期使用糖皮质激素对大脑的损伤等因素均有关联，但仍不能忽视炎症因子在COPD合并抑郁、焦虑的发病中的重要作用。