老年肺癌化疗患者骨髓抑制发生及影响因素

王茂泽 陈山 陈亚红 石慧芳

(海南医学院第二附属医院呼吸内科，海南 海口 570000)

吉西他滨+顺铂(GP)作为常见的肺癌化疗手段之一，在治疗时可遍布患者全身各处，且经研究证实对部分已经发生远处转移肿瘤有较好的治疗效果〔1〕。此外，研究显示化疗对肿瘤细胞脱氧核糖核酸(DNA)合成具有选择性抑制作用，可使DNA模板失活，达到抑制肿瘤活性的目的〔2〕。但因化疗会带来较多的毒副反应，增加患者的痛苦程度，进而影响治疗进展，导致治疗效果往往差强人意〔3〕。骨髓抑制是化疗过程中常见的毒副反应，主要由骨髓中血细胞前体活性下降导致〔4〕。文献指出，化疗患者出现骨髓抑制不仅影响治疗效果，还可增加内脏出血、感染、休克等风险，尤其是老年患者更为严重，可致死，不利于预后〔5〕。但目前临床针对肺癌患者化疗后发生骨髓抑制的影响因素研究较少。本研究拟分析老年肺癌化疗患者骨髓抑制发生现状及影响因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月至2020年1月海南医学院第二附属医院接受化疗的450例老年肺癌患者。纳入标准：①肺癌经组织病理确诊；②肺癌患者病理类型均为腺癌；③预计生存时间>3个月。排除标准：①合并重要脏器衰竭者；②合并其他恶性肿瘤者；③合并严重传染性疾病或感染性疾病者；④合并免疫系统性疾病者。

1.2化疗方案 全部患者接受GP方案化疗，1个周期为3 w，化疗3个周期。

1.3骨髓抑制评估方法 参照相关文献〔6〕：①白细胞计数<4×109/L；②中性粒细胞计数<2×109/L；③血小板计数<100×109/L；④血红蛋白<110 g/L。将满足上述任意1条者纳入发生组，剩余患者纳入未发生组。

1.4基线资料收集方法 ①采用海南医学院第二附属医院自制基线资料调查量表调查两组一般资料，Cronbach α为0.86，重测效度为0.88，包括年龄、性别(男、女)、吸烟史(吸烟指数≥400，吸烟指数=每天吸烟支数×吸烟年数)、放疗次数、肺癌病程(≥1年、<1年)。

1.5GSTP1A313G基因多态性检测 分别于两组化疗前抽取空腹状态下外周肘静脉血5 ml，存放于含有枸橼酸钠试管中，使用基因多态性检测芯片检测肺癌患者基因的多态性，基因多态性检测芯片由晶能生物技术(上海)有限公司提供。

1.6肝功能损伤判定 血清丙氨酸转氨酶水平>2倍的参考值(参考值为7～40 U/L)。

1.7肾功能损伤判定方法 肾小球率过滤<90 ml/(min·1.73 m2)。

1.8骨转移、恶性肿瘤国际临床病理分期(TNM)评价方法 化疗前经病理穿刺明确老年肺癌患者是否发生骨转移及肿瘤分期。

1.9统计学方法 采用SPSS23.0软件进行Shapiro-Wilk正态性检验、t检验、χ2检验、秩和检验及Logistic回归分析。

2 结 果

2.1发生组与未发生组基线资料比较 两组年龄、吸烟史、病程差异无统计学意义(P>0.05)；发生组女性、放疗次数(≥3次)、骨转移、肿瘤分期(Ⅳ期)、GSTP1A313G基因多态性(AG型)、合并肝损伤、合并肾损伤占比均高于未发生组，差异有统计学意义(P<0.001)。见表1。

表1 发生组与未发生组基线资料比较〔n(%)〕

2.2老年肺癌患者化疗后发生骨髓抑制的影响因素分析 将基线资料分析结果得到可能作为影响因素的二分类变量作为自变量，并对自变量说明赋值：性别：女=1，男=0；放疗次数：≥3次=1，<3次=0；骨转移：是=1，否=0；肿瘤分期：Ⅳ期=1，Ⅰ期+Ⅱ期+Ⅲ期=0；GSTP1A313G基因多态性：AG型=1，AA型=0；合并肝损伤：是=1，否=0；合并肾损伤：是=1，否=0。将化疗后骨髓抑制发生作为因变量(1=发生，2=未发生)。经单项Logistic回归分析后，建立多元回归模型行多因素分析，结果显示，女性、放疗次数(≥3次)、骨转移、肿瘤分期(Ⅳ期)、GSTP1A313G基因多态性(AG型)、合并肝损伤、合并肾损伤均是老年肺癌患者化疗后发生骨髓抑制的影响因素(OR>1，P<0.001)。见表2。

表2 老年肺癌患者化疗后发生骨髓抑制的影响因素回归分析结果

3 讨 论

肺癌具有高发病率、高病死率的特点。现阶段，肺癌主要通过化疗治疗，但因化疗药物为细胞毒药物，易对主要器官、组织造成不同程度损伤，诱发多种毒副反应，其中骨髓抑制较常见且严重。骨髓抑制是目前肺癌患者化疗效果不佳的重要原因，特别是老年患者更甚〔7〕。故探讨老年肺癌患者化疗后发生骨髓抑制的影响因素，对指导早期针对性干预、优化化疗干预方案、促进老年肺癌患者良好预后意义重大。

研究指出，肿瘤患者化疗后骨髓抑制的发生率为30%～50%〔8〕。本研究结果表明老年肺癌患者化疗后有较高的骨髓抑制风险。故分析化疗后发生骨髓抑制可能的影响因素尤为必要。本研究结果显示，性别、放疗次数(≥3次)、骨转移、肿瘤分期(Ⅳ期)、GSTP1A313G基因多态性(AG型)、合并肝损伤、合并肾损伤均是老年肺癌患者化疗后发生骨髓抑制的影响因素。分析可能的原因为性别：因女性会经历经期、围生期等多种特殊生理期，进而可对化疗药物的代谢及生物学效应造成一定影响，促使机体内积聚大量化疗药物，增加骨髓抑制发生风险〔9〕。此外，诸多研究显示，由于女性的基线体重指数(BMI)普遍较高，导致药物在患者体内分布的容积较大，进而影响肾脏的清除能力，促使化疗药物排泄受阻，从而增加化疗后多种毒副反应的发生〔10，11〕。故针对女性老年肺癌患者，在化疗中应密切关注患者的毒副反应发生情况，特别是骨髓抑制的发生，应及时采取合理的干预，如指导患者减少活动，防止受伤，必要时绝对卧床等；同时，指导患者避免增加腹压的动作，注意通便、镇咳，最终达到促进康复的目的。

放疗次数(≥3次)：放疗是利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法，治疗过程中不仅会直接损伤粒细胞，且能够导致造血细胞染色体发生突变，加速血细胞的凋亡速度，减少机体内血细胞含量〔12〕。且有报道显示，放射时间、剂量、范围等均与骨髓受损程度密切相关〔13〕。对此，临床可对有多次放疗史的老年肺癌患者输入浓缩红细胞治疗，提高患者携氧能力；或给予患者补充促红素治疗，以调节红细胞生成。

骨转移、肿瘤分期(Ⅳ期)：作为人体造血系统，骨髓中造血细胞可受化疗药物影响，进一步加速凋亡速度，进而减少白细胞、血小板等多种血细胞含量〔14〕。同时，肿瘤分期(Ⅳ期)患者基本需接受多个周期的全身化疗，进而加重骨髓造血系统受损程度，当骨转移发生后，肿瘤细胞进入骨髓造血系统，将加速造血细胞的凋亡速度，增加化疗后骨髓抑制发生风险〔15〕。临床上对老年肺癌化疗患者应及时采取针对性干预，如对患者输注单采血小板治疗，进一步提升血小板数量，避免因血小板过低增加骨髓抑制发生风险；并指导患者进软食，禁止掏鼻挖耳等行为，禁止刷牙，用口腔护理代替，降低出血风险。

GSTP1A313G基因多态性(AG型)：GSTP1基因产物GSTP1酶在体内具有解毒及抗氧化的能力，但研究显示，当GSTP1基因上的第303位点碱基发生突变后(即A→G)，缬氨酸将取代异亮氨酸，使GSTP1酶活性降低，甚至丧失，进而导致化疗药物在体内积聚，增加化疗后多种毒副反应发生风险〔16，17〕。因此，临床可依据检测老年肺癌化疗患者GSTP1A313G基因多态性，推测患者骨髓抑制发生风险，提高化疗效果，改善患者预后。

合并肝损伤、肾损伤：研究指出，多数化疗药物主要经肝脏代谢、肾脏排出。当肝功能、肾功能受损时，影响化疗药物的代谢及排泄能力，导致化疗药物在机体内蓄积，增加骨髓抑制发生风险〔18〕。故临床在对老年肺癌患者化疗过程中应密切监测患者的肝、肾功能状态，降低因肝、肾功能受损增加的化疗药物蓄积风险，进而减少骨髓抑制情况发生。

综上，老年肺癌患者化疗后有较高风险可发生骨髓抑制，可能受肿瘤分期(Ⅳ期)、GSTP1A313G基因多态性(AG型)、合并肝损伤、合并肾损伤等因素影响，临床应重视化疗后的早期评估，针对有发生骨髓抑制高危因素的患者，应及时采取合理干预，可能对降低骨髓抑制发生风险，促进良性预后有积极意义。