补肾养肝膏在老年卵巢癌根治术后患者中的应用

付曙光 崔晨华 赵娟 刘啸风

(青岛市海慈医疗集团，山东 青岛 266033)

手术是治疗卵巢癌的首选方式，手术本身具有较好的治疗效果，可解除肿瘤占位效应，延长患者生存期，但大部分患者察觉就诊时病灶多已出现转移情况，故单一手术治疗疗效有限〔1〕。TP化疗方案是卵巢癌根治术后常用的辅助治疗方式，化疗药物可有效阻止肿瘤细胞浸润、转移，保障手术干预效果，但化疗药物的使用多会带来多种毒副反应，如胃肠道反应、肝肾功能损伤等，增加患者身心负担〔2〕。中医将卵巢癌归属“癥瘕”范畴，认为卵巢癌是因机体阴阳失衡、气血久滞等病机导致，治疗则需以活血化瘀、益气为原则〔3〕。补肾养肝膏是由多种中药材熬制而成的膏药，具有滋阴潜阳、健脾理气、活血等功效，可调节脏腑功能，提高卵巢功能〔4〕。本研究主要观察补肾养肝膏用于老年卵巢癌根治术后治疗的整体获益，旨在指导未来老年卵巢癌根治术后治疗方案的优化。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取院2018年7月至2019年10月择期接受卵巢癌根治术治疗的81例老年卵巢癌患者，经青岛市海慈医疗集团医学伦理委员会批准，依随机数字表法分为对照组(40例)、观察组(41例)。对照组年龄63～76岁，平均(69.52±3.25)岁；病程4～11个月，平均(7.54±1.26)个月；其中浆液性囊腺癌17例，子宫内膜样癌8例，黏液性囊腺癌15例。观察组年龄63～75岁，平均(69.41±3.15)岁；病程5～11个月，平均(7.64±1.33)个月；其中浆液性囊腺癌16例，子宫内膜样癌9例，黏液性囊腺癌16例。两组基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2诊断标准 (1)西医符合《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南(第四版)》〔5〕中卵巢癌诊断标准，伴有腹部积液、腹痛、下腹包块等表现。(2)中医符合《中医妇科学》〔6〕中血瘀气滞证卵巢癌诊断标准，主症：下腹疼痛、腰痛、疼痛拒按等；次症：口干不欲饮、乏力、面色紫暗等；舌、脉：舌呈紫暗，舌苔干薄，脉象涩沉。

1.3纳入与排除标准 纳入标准：符合上述诊断标准，经影像学检查确诊；于本院接受卵巢癌根治术治疗；预计生存时间>6个月；精神正常，配合研究；患者及家属均知情、同意本次研究。排除标准：心、肝、肾等脏器功能不全；凝血功能异常；合并其他恶性肿瘤；合并免疫系统疾病；胃肠功能障碍。

1.4方法 对照组：于卵巢癌根治术后1个月为患者实施TP化疗方案治疗，化疗第1天，使用紫杉醇(四川宝鉴堂药业有限公司，生产批号：20180213，20190211，规格：30 mg)静脉滴注，将135 mg/m2紫杉醇与9% 500 ml氯化钠溶液混合后静脉滴注，于3 h内滴注完成；间隔1 h使用顺铂(云南生物谷药业股份有限公司，生产批号：20180211，20190315，规格：30 mg)静脉滴注，将75 mg/m2顺铂与5% 500 ml葡萄糖溶液混合后静脉滴注，于2 h内滴注完成；21 d为1个化疗周期，共治疗6个周期。观察组：于卵巢癌根治术后1个月为患者实施TP化疗方案联合补肾养肝膏治疗，TP化疗方案给药方法及时间均与对照组一致；使用自拟补肾养肝膏(购自青岛市海慈医疗集团)口服治疗，药方由生熟地各300 g、山药300 g、山萸肉150 g、茯苓300 g、川断300 g、桑寄生300 g、菟丝子300 g、杜仲300 g、陈皮150 g、炒白术300 g、佛手150 g、玫瑰花150 g、鸡血藤300 g、砂仁90 g当归300 g、炙甘草60 g、白芍300 g、川芎150 g、川怀牛膝各300 g、胎盘粉100 g、知柏各150 g黄连60 g、炒枣仁300 g、谷麦芽各120 g、神曲150 g、鹿角胶150 g、龟板胶150 g、阿胶200 g，熬制后收膏3 000 g，10 g/次，于早晚用温水冲服，2次/d；与TP化疗方案同步治疗6个周期。

1.5疗效评价 参照《中医妇科学》〔6〕相关治疗标准，结合临床实际治疗经验，拟定血瘀气滞证中医症候积分标准，观察项目包括下腹疼痛、腰痛、疼痛拒按、乏力、面色紫暗、舌脉等，根据各症状无、轻度、中度、重度分别计0分、1分、2分、3分，其中舌脉根据无、有分别计0分、1分，按积分比评价临床疗效；经6个周期治疗，各项临床体征消失，症候积分相比治疗前降低≥70%为显效；各项临床体征缓解，症候积分相比治疗前降低30%～69%为有效；各项临床体征无变化或加重，症候积分相比治疗前降低<30%为无效；总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.6观察指标 (1)肿瘤标志物水平：于治疗前、治疗6个周期，取患者清晨空腹状态下肘部静脉血5 ml，4 000 r/min离心10 min，取血清，采用酶联免疫吸附试验测定糖类抗原(CA)199、人附睾分泌蛋白(HE)4、CA125水平。(2)凝血指标：于治疗前、治疗6个周期，取患者清晨空腹状态下肘部静脉血5 ml，采用凝血酶原时间实验法检测凝血酶原时间(PT)；采用热沉淀比浊法检测纤维蛋白原(FIB)水平；采用全自动血液分析仪检测血小板(PLT)计数。(3)毒副反应〔7〕：记录两组治疗6个周期内腹泻、骨髓抑制、皮疹等毒副反应发生情况。

1.7统计学方法 采用SPSS23.0软件进行Shapiro-Wilk正态分布检验、t检验、χ2检验及秩和检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 观察组整体治疗效果优于对照组，总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较〔n(%)〕

2.2两组治疗前后肿瘤标志物水平比较 两组治疗前CA199、HE4、CA125水平差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗6个周期均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.001)。见表2。

表2 两组治疗前后肿瘤标志物水平及凝血指标比较

2.3两组治疗前后凝血指标比较 两组治疗前PT、FIB、PLT水平差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗6个周期FIB、PLT水平均低于治疗前，PT水平高于治疗前，且观察组FIB、PLT水平水平低于对照组，PT水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.001)。见表2。

2.4两组毒副反应比较 观察组腹泻、骨髓抑制、皮疹毒副反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组毒副反应比较〔n(%)〕

3 讨 论

卵巢癌根治术联合TP化疗方案虽能有效清除肿瘤细胞，降低肿瘤复发率，但化疗药物耐药性及毒副反应一直是阻碍治疗方案顺利实施的难题，有研究显示，常规化疗基础上联合中药应用可提高化疗药物敏感性，提升整体获益，改善患者生存质量〔8〕。因此，进一步明确中药在卵巢癌中的作用机制，对提高卵巢癌根治术后患者整体获益意义重大。

中医认为卵巢癌是脏腑功能失调、房事不节、情志不畅等因素所致，加之外邪入侵造成气血不通、湿热淤毒、痰凝血瘀等，迁就不愈则形成“癥瘕”，同时卵巢癌根治术后淤血滞留冲任，而冲任不通则胞脉停淤，日久则形成“癥疾”，且淤血滞留、新血不生会导致气血功能失调，影响脏腑调节功能〔9〕。因此，老年卵巢癌根治术后治疗需以益气养血、活血化瘀、调节脏腑等为原则。补肾养肝膏是一种中成药制剂，药物成分包括熟地黄、茯苓、川断、杜仲、炒枣仁、白芍、川芎、阿胶等，其中熟地黄、阿胶有补血、滋阴之效，茯苓有益脾和胃、宁心安神之效，川断有补肝肾、行血脉之效，杜仲有补肝肾、止痛之效，炒枣仁有滋养心肝、敛汗之效，白芍有养血敛阴、止痛之效，川芎有活血行气、祛风止痛之效，多种药材联合应用可发挥补肾养肝、滋阴潜阳、益气活血功效〔10〕。现代药理研究指出，熟地黄可调节免疫、抗肿瘤、保护肝脏等，茯苓可调节内分泌、抗肿瘤、抗炎等，二者均可抑制肿瘤细胞增殖，辅助提高整体获益〔11，12〕。结合老年卵巢癌术后患者中医病机及补肾养肝膏的药理机制，推测将补肾养肝膏用于老年卵巢癌患者术后治疗可获得理想效果。本研究结果提示补肾养肝膏治疗老年卵巢癌根治术后患者可提高整体治疗获益，证实推测。

CA199、HE4、CA125是临床诊断卵巢癌常用肿瘤标志物，其中CA199是检测卵巢癌敏感性指标，该指标可预测卵巢恶性肿瘤发生及转移情况，且可评估化疗药物的敏感性；HE4对卵巢癌发生风险具有较高预测价值，是卵巢癌疗效、预后评估新型指标；CA125是一种大分子CA，该蛋白在胚胎时期主要由体腔上皮细胞分泌，且在胎儿娩出后消失，但在卵巢恶性肿瘤发生后，CA125会重新出现，因此可作为卵巢癌相关抗原〔13〕。本研究结果提示补肾养肝膏治疗老年卵巢癌根治术后患者利于降低肿瘤标志物水平。分析原因在于，补肾养肝膏药方中熟地黄、茯苓等药材均具有抗肿瘤作用，且可增强机体免疫功能，逆转肿瘤耐药性，继而辅助TP化疗发挥治疗作用，更利于下调肿瘤标志物水平〔14〕。

有研究显示，肿瘤引发的微炎症反应会促进巨噬细胞分泌白细胞介素6、肿瘤坏死因子等炎症介质，而炎症介质会刺激肝脏生成FIB，使血液黏稠度增加，且肿瘤细胞与凝血物质结合，生成瘤栓，削弱机体免疫杀伤功能〔15〕。PT是反映凝血因子活动情况的常用指标，该指标低表达提示血液高凝；FIB、PLT可反映红细胞聚集能力，二者表达增加多提示血液黏稠度增加，且血栓形成风险较高〔16〕。本研究结果提示补肾养肝膏治疗老年卵巢癌根治术后患者利于改善患者凝血功能。分析原因在于，补肾养肝膏药方中多种药材均具有活血作用，继而可促进血液流通，改善凝血功能〔17〕。在毒副反应方面提示补肾养肝膏辅助TP化疗治疗老年卵巢癌根治术后患者利于减轻化疗毒副反应。分析原因在于，补肾养肝膏中多种药材均具有提高免疫功能作用，继而可提高机体对化疗药物耐受性，减少毒副反应发生〔18〕。

综上，老年卵巢癌根治术后患者常规TP化疗方案治疗基础上联合应用补肾养肝膏可提高整体获益，利于降低肿瘤标志物水平，患者治疗后凝血功能改善，毒副反应减少，安全性好。