2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退症患者血清nesfatin-1水平变化及其与糖代谢指标的相关性

薛磊 庞妩燕 韩家凯，2 葛振英

(河南大学 1淮河医院内分泌科，河南 开封 475000；2基础医学院)

随着人们饮食结构的改变及人口老龄化加快，中国2型糖尿病(T2DM)发病人数呈逐年上升的趋势，T2DM发病由遗传因素及环境因素共同作用的结果〔1〕。目前研究表明〔2〕，机体摄食和能量消耗与T2DM发病密切相关，且摄食和能量消耗受下丘脑-垂体-甲状腺轴的调控，而长期高血糖水平可导致下丘脑-垂体-甲状腺轴激素分泌异常，还能导致甲状腺组织出现不同程度的损伤，可引起各种甲状腺疾病。调查显示〔3〕，T2DM患者发生甲状腺疾病概率为非T2DM人群的2～3倍，其中亚临床甲状腺功能减退症(SCH)的患者占多数。随着分子医学技术的不断突破，目前关于T2DM的分子层面的相关研究是内分泌医生的研究热点。人新饱食分子蛋白(nesfatin)-1是一种在下丘脑及脑干中发现的具有调节作用的内分泌肽，其由核组蛋白氨基端水解产生的前82个氨基酸组成〔4〕。动物研究表明〔5〕，在大鼠外周组织及脑室注射nesfatin-1后其摄食量呈剂量依赖性降低，同时体重逐渐降低，提示nesfatin-1的能量代谢调节作用。目前关于nesfatin-1与T2DM合并SCH患者能量代谢指标的相关研究较少，本研究旨在探究nesfatin-1与T2DM合并SCH患者糖代谢指标的关系及其影响因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年6月至2018年5月河南大学淮河医院收治T2DM患者80例作为研究对象，所有患者病程低于5年，3个月及以上无接受糖尿病药物治疗或自行停止使用胰岛素及降糖药物治疗。按照是否合并SCH分为单纯T2DM组(45例)和T2DM-SCH组(35例)。两组年龄、性别和病程比较差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。见表1。纳入标准：①符合2013年版《中国2型糖尿病防治指南》中关于T2DM的诊断标准〔6〕；②合并SCH患者符合《中国甲状腺病诊治指南》的诊断标准〔7〕：促甲状腺激素〔TSH>正常范围(0.27～4.2 μIU/ml)〕，游离甲状腺素(FT4)在正常范围(3.11～6.80 pmol/L)。③患者及家属均知情同意且签订知情同意书。排除标准：①经3个月未接受影响甲状腺功能药物如调脂药物、多潘立酮、苯妥英钠、锂剂、碘剂、甲氧氯普胺及糖皮质激素；②合并外周血管、脑血管及心血管病变；③合并肝肾功能不全、糖尿病急性并发症及微血管并发症、急性感染应激性疾病。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2方法 所有患者进行病程、相关并发症、治疗情况等病史询问及体格检查，空腹进行身高、体重测量，计算体重指数(BMI)。生化指标及血清nesfatin-1水平检测方法：所有患者进行8 h禁食禁水，次日清晨采集空腹5 ml静脉血，离心(半径8 cm，转速3 000 r/min)10 min后留取血清标本，保存温度-80℃后集中待测。采用全自动免疫分析仪检测空腹胰岛素(FINS)、TSH、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、FT4水平；全自动生化分析仪检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。全自动糖化血红蛋白分析仪检测糖化血红蛋白(HbA1c)。免疫吸附试验检测血清nesfatin-1水平，试剂盒由上海润裕生物科技有限公司提供，所有操作步骤按试剂盒说明书进行。

1.3统计学方法 采用SPSS22.0软件进行t检验、方差分析、Pearson相关分析及多元逐步回归分析。

2 结 果

2.1两组脂代谢指标水平比较 T2DM-SCH组体重指数(BMI)、TC、TG及LDL-C水平均明显高于单纯T2DM组，HDL-C水平明显低于单纯T2DM组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料及脂代谢指标水平比较

2.2两组血清nesfatin-1水平及糖代谢指标水平比较 T2DM-SCH组血清nesfatin-1水平〔(0.97±0.41)μg/L〕明显低于单纯T2DM组〔(1.30±0.59)μg/L〕，空腹血糖(FPG)、FINS及HbA1c水平均明显高于单纯T2DM组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组糖代谢指标水平比较

2.3血清nesfatin-1水平与糖代谢指标相关性 血清nesfatin-1水平与HbA1c、FINS及FPG、TC及LDL-C均呈负相关(r=-0.314、-0.267、-0.282、-0.185、-0.188，均P<0.05)。血清nesfatin-1水平与TG、HDL-C无相关性(r=0.102、0.098，均P>0.05)。

2.4血清nesfatin-1影响因素的多元逐步回归分析 FPG及FINS是影响nesfatin-1水平的独立相关因素。见表3。

表3 血清nesfatin-1影响因素的多元逐步回归分析

3 讨 论

T2DM是一种全身性疾病，目前调查显示〔8〕，T2DM患者发生甲状腺功能异常概率较未患病者显著升高，并以SCH最常见。作为两种最常见的内分泌系统疾病，T2DM与SCH之间存在密切关系，甲状腺功能异常可影响机体糖代谢指标，而糖代谢指标异常可通过细胞受体、垂体、下丘脑等多种途径影响甲状腺组织功能〔9〕。SCH作为T2DM患者常见的甲状腺合并疾病类型，因其临床表现及特征不典型，故常常被忽视，但相关研究显示〔10〕，SCH患者发生心脑血管疾病概率及发病后死亡率均显著高于正常人群。对于合并SCH的T2DM患者而言，出现肾脏、视网膜、心脑血管病变等慢性并发症的时间更早。相关研究表明〔11〕，下丘脑-垂体-甲状腺轴是机体能量代谢及摄取的调节中枢，T2DM、肥胖及胰岛素抵抗等疾病的发生与其功能障碍具有密切关系。目前研究显示〔12〕，nesfatin-1是一种在下丘脑及脑干中发现的具有调节作用的分泌肽，广泛分布于机体脑干组织、下丘脑各个核团、垂体中枢、胃黏膜及睾丸等外周组织。动物研究显示〔13〕，在脑室注射nesfatin-1后摄食量呈剂量依赖性降低，在注射nesfatin-1反义核苷酸后摄食量明显增加，在大鼠腹腔注射大剂量nesfatin-1及其反义核苷酸后也得到类似结果。说明nesfatin-1在机体能量平衡的调节中具有重要作用，但目前关于nesfatin-1在T2DM合并SCH患者中的研究比较有限，本研究结果说明nesfatin-1可能与机体胰岛素抵抗及糖代谢存在一定关系。

目前研究显示〔14〕，nesfatin-1是机体代偿性保护分子，可与甲状腺激素、TSH共同调节机体摄食及能量代谢，且随甲状腺功能降低，机体血清nesfatin-1表达水平逐渐降低，而机体低水平nesfatin-1能增加机体动脉粥样硬化的发生风险。Xiao等〔15〕研究显示长期高血糖水平能够使小鼠胰岛β细胞分泌的nesfatin-1及胰岛素水平升高。nesfatin-1还可通过增加机体饱感抑制机体能量摄取，促进机体骨骼肌对游离脂肪酸的利用并刺激脂肪氧化。沈丽芳等〔16〕发现nesfatin-1与胰岛素均由胰岛β细胞分泌，但二者亚细胞定位不同，经高血糖刺激后胰岛素增高幅度显著高于nesfatin-1，结果提示nesfatin-1可能伴随胰岛素释放入血。T2DM发病初期以胰岛素抵抗为主，在机体空腹状态下血液胰岛素呈高水平状态，胰岛β细胞在释放大量胰岛素的同时释放nesfatin-1，造成空腹nesfatin-1水平升高。本研究结果说明nesfatin-1可能作为加剧T2DM合并SCH患者糖脂代谢紊乱发生的因子之一。相关研究表明〔17〕，合并SCH的T2DM患者可通过调节糖脂代谢相关酶、胰岛素通路及机体转运蛋白等基因的表达影响胰岛功能，进而加重T2DM患者胰岛素抵抗及增加血糖控制难度。对于T2DM合并SCH患者而言，其nesfatin-1水平下降可能如下：①nesfatin-1作为胰岛素分泌产物，机体胰岛素抵抗可导致胰岛素分泌下降，nesfatin-1水平也随之下降，而SCH可加重胰岛素抵抗，促进胰岛β细胞衰竭，引起nesfatin-1进一步下降；②甲状腺功能异常及T2DM均能通过影响下丘脑分泌功能，导致神经及摄食调节功能紊乱。