脓毒性休克患者短期预后预测模型的构建及评估

郑从波，胡芳宝，王文，窦红杰，林凌，王德强

脓毒性休克是重症监护病房(ICU)常见的危急重症，该疾病的主要临床特点为低氧血症、低血压、全身性炎性反应、多器官功能障碍等，具有发病率高、预后差、病死率高等特点，严重威胁患者的生命健康[1-3]。寻找患者预后不良的相关因素，及早对患者进行早期干预和及时治疗具有重要意义。如何实现对脓毒性休克患者短期预后发生风险的个体化预测，是目前关注的重点。相关文献报道，列线图模型能够整合Logistic回归分析结果中相关影响因素，以达到个性化预测临床不良事件发生风险的目的[4-6]。本研究将通过分析脓毒性休克患者的临床资料，探究此类患者短期预后的相关危险因素，旨在建立个体化预测脓毒性休克患者短期预后不良发生风险的列线图模型，以辅助临床筛选高风险患者，并对其有针对性的制定预防策略，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年6月—2020年7月上海交通大学附属第六人民医院南院ICU诊治的脓毒性休克患者150例作为研究对象，其中男81例，女69例，年龄28～61(49.86±2.64)岁。依据患者7 d转归情况分为死亡组(46例)和存活组(104例)。死亡组男26例，女20例，年龄30～61岁；存活组男55例，女49例，年龄28～60岁。本研究经医院伦理委员会批准通过， 患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①符合2018年制定的“中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南”中的诊断标准[7]；②ICU住院时间>24 h者；③临床资料完整者。(2)排除标准：①同时患有严重心脑血管疾病者；②同时合并心源性休克者；③入院前使用免疫抑制类药物者；④临床资料不全者。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 临床资料收集：包括性别、年龄、病程，是否患有高血压、糖尿病、心肌功能障碍；入住ICU时急性生理与慢性健康状况评分(APACHE Ⅱ评分)等。

1.3.2 炎性因子检测：入院后第1 d采集患者静脉血5 ml，使用LD-SY96S型酶标仪(购自山东莱恩德智能科技有限公司)采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测患者血清降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)、1-磷酸鞘氨醇(S1P)水平；使用KT6300型血细胞分析仪(购自武汉科尔达医疗科技有限公司)检测全血中性粒细胞与淋巴细胞数并计算二者比值(NLR)。

2 结 果

2.1 2组临床资料比较 150例患者中， 7 d内死亡46例(30.67%)，存活104例(69.33%)。死亡组性别、年龄、病程及患高血压、糖尿病、心肌功能障碍的比例与存活组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。死亡组PCT、APACHE Ⅱ评分、S1P、CRP、NLR水平均高于存活组(P<0.05)，见表1。

表1 2组临床资料比较

2.2 脓毒性休克患者短期预后不良发生风险的Logistic回归分析 以脓毒性休克患者短期预后不良是否发生(1=死亡，0=存活)为因变量，以上述有统计学意义的5个变量PCT、APACHE Ⅱ评分、S1P、CRP、NLR水平作为自变量，进行Logistic回归分析。结果显示，PCT、APACHE Ⅱ评分、S1P、CRP及NLR水平升高是脓毒性休克患者短期预后不良发生的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 脓毒性休克患者短期预后不良发生的危险因素分析

2.3 个体化预测脓毒性休克患者短期预后不良发生风险的列线图模型建立 根据上述Logistic回归分析结果，应用列线图在线网站绘制预测脓毒性休克患者短期预后不良发生风险的列线图模型。 结果显示，PCT每增加5 ng/ml，列线图模型评分增加6.3分；APACHE Ⅱ评分每增加1分，列线图模型评分增加7分；S1P每增加1 μmol/L，列线图模型评分增加5分；CRP每增加5 mg/L，列线图模型评分增加5.2分；NLR每增加5，列线图模型评分增加8.7分，相对应的脓毒性休克患者短期预后不良发生风险上升，见图1。

图1 预测脓毒性休克患者短期预后不良发生风险的列线图模型

2.4 列线图模型的验证 作列线图模型预测脓毒性休克患者短期预后不良发生风险的ROC曲线，评估列线图模型区分度。ROC曲线分析结果显示，预测脓毒性休克患者短期预后不良发生风险的AUC为0.890(95%CI0.826～0.955)，表明该列线图模型区分度良好，见图2。绘制脓毒性休克患者短期预后不良发生风险列线图模型的校准曲线并进行Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，评估列线图模型的准确度，校准曲线为斜率接近1的直线，见图3，表明该模型预测脓毒性休克患者短期预后不良发生风险与实际发生风险一致性良好，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验χ2=13.079，P=0.109，表明该列线图模型具有较好校准度。

图2 列线图模型预测脓毒性休克患者短期预后不良发生风险的ROC曲线

图3 列线图模型脓毒性休克患者短期预后不良发生风险的验证

3 讨 论

脓毒性休克是一种可导致机体多器官功能发生障碍的疾病，具有较高的病死率[8-10]。相关数据显示，脓毒性休克患者病死率为19%～47%[11]。本研究发现，150例脓毒性休克患者中有46例患者7 d内死亡，病死率为30.67%。因此，寻找影响脓毒性休克患者死亡发生的相关因素具有重要意义。有研究显示，可应用列线图模型预测临床不良事件发生的风险[12-15]。本结果发现，死亡组PCT、APACHE Ⅱ评分、S1P、CRP、NLR水平均高于存活组；PCT、APACHE Ⅱ评分、S1P、CRP及NLR水平升高是脓毒性休克患者预后不良发生的独立危险因素。基于上述5项脓毒性休克患者短期预后不良发生的独立影响因素，建立列线图模型，可更直观地分析各危险因素的不同水平对脓毒性休克患者短期预后不良风险的影响程度，以筛选出脓毒性休克患者短期预后不良发生高风险患者。

张颖等[16]研究发现，PCT、CRP是影响脓毒性休克患者预后的独立危险因素，且其水平越高，患者预后越差。本结果显示，PCT、CRP是脓毒性休克患者短期预后不良发生的危险因素，且PCT每增加5 ng/ml，列线图模型评分增加6.3分权重，CRP每增加5 mg/L，列线图模型评分增加5.2分权重。可能原因为：PCT、CRP水平升高，增加了机体的炎性反应，促进了感染的发生，大大增加了患者短期预后不良发生的风险。王文静等[17]研究发现，脓毒性休克死亡患者PCT水平高于生存者，且PCT诊断脓毒性休克患者不良预后的AUC为0.932，检测脓毒性休克患者PCT水平，可预测患者预后。朱先华等[18]研究发现，S1P在脓毒性休克患者血清中呈高表达，且其表达水平与患者预后有关，可作为评估患者病情及预后的重要指标。本研究结果显示，S1P是脓毒性休克患者短期预后不良发生的危险因素，且S1P每增加1 μmol/L，列线图模型评分增加5分权重。可能原因为：S1P表达水平升高，降低了血管活性物质的表达及冠状动脉血流量及心肌收缩能力，进而促进了预后不良的发生。梁欢等[19]研究发现，NLR是脓毒性休克患者死亡的危险因素，且与APACHE Ⅱ评分密切相关，对脓毒性休克患者死亡风险发生具有一定的预测价值。本研究结果显示，NLR是脓毒性休克患者短期预后不良发生的危险因素，且NLR每增加5，列线图模型评分增加8.7分权重。张灯亮等[20]研究发现，脓毒性休克患者经治疗后APACHE Ⅱ评分降低，具有积极的治疗效果，且检测相应血流动力学指标对评估患者预后具有重要的作用。本结果显示，APACHE Ⅱ评分是脓毒性休克患者短期预后不良发生的危险因素，且APACHE Ⅱ评分每增加1分，列线图模型评分增加7分权重。此外，本研究还对列线图预测模型进行了验证，ROC曲线分析结果显示，该模型预测脓毒性休克患者短期预后不良发生风险的AUC为0.890，表明该列线图模型区分度良好，校准曲线为斜率接近1的直线，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验χ2=13.079，P=0.109，表明该列线图模型具有较好校准度。

综上所述，本研究基于PCT、APACHE Ⅱ评分、S1P、CRP及NLR水平分析脓毒性休克患者短期预后不良发生的独立影响因素，并构建预测脓毒性休克患者短期预后不良发生风险的列线图模型，具有良好的区分度与准确度，但要实现更全面的脓毒性休克患者短期预后不良发生风险的筛查，还需进一步临床研究。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

郑从波：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；胡芳宝：提出研究思路，分析试验数据，论文审核；王文：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改；窦红杰、林凌：进行统计学分析；王德强：课题设计，论文撰写