中医药治疗肝豆状核变性痰瘀互结证用药规律研究*

宋成玮，韩辉，忻凌，詹敏，麻雨弟

1 安徽中医药大学 安徽合肥 230012

2 安徽中医药大学第一附属医院脑病二科 安徽合肥 230031

肝豆状核变性 （hepatolenticular degeneration，HLD），即Wilson 病（Wilson’s disease，WD），是由于致病基因ATP7B 突变引起的常染色体隐性单基因遗传病，是隐性遗传病中是最常见的疾病之一[1]。Wilson 病为慢性遗传病，治疗主要以药物排铜、饮食控制等，患者需长期服药，一旦停药锥体外系症状易反复发作并加重，影响患者预后。中医药在治疗肝豆状核变性患者的作用逐渐被重视，其不良反应较少，疗效较好，有利于减轻症状并且改善预后。韩辉[2]等发现，痰瘀互结证是Wilson 病最常见的证候之一。本研究采用数据挖掘技术，探索安徽中医药大学第一附属医院脑病科治疗Wilson 病痰瘀互结证的用药规律，为制定和优化中西医结合个体化治疗方案奠定基础。

资料与方法

1 诊断标准

西医诊断标准符合《肝豆状核变性诊疗方案》[3]。中医诊断标准根据其症状可辨病为“肝风”“痉证”“颤证”“黄疸”“鼓胀”“积聚”和 “痫病”等[4]。

2 入组标准

2.1 纳入标准 ①符合西医Wilson 病诊断标准；②中医辨证为痰瘀互结证；③完整方药信息；④中药汤剂或复方颗粒内服治疗；⑤UWDRS 量表评分提示疗效较前改善（P＜0.01）。

2.2 排除标准 ①中医辨证非痰瘀互结证；②未服用中药；③未采用内服法应用中药；④UWDRS 量表评分未提示疗效较前改善的患者。

3 一般资料

应用HIS 系统收集安徽中医药大学第一附属医院脑病科2013 年2 月—2018 年12 月肝豆状核变性痰瘀互结证住院患者病历资料。符合本研究要求的患者共4835 例，年龄12 ～57 岁，平均年龄（25.1±10.4）岁；其中男性3223 例，女性1612 例，男女比例约为1.5 ∶1。

4 数据分析方法

将HIS 系统中符合纳入标准的数据导入Excel 2010 建立数据库，应用SPSS Statistics 22.0 对数据库进行分析，分析药物使用频次，高频药物性味归经。采用SPSS Clementine 11.1 软件进行 Aprior 模块分析，探讨中药之间的相互关系。设置支持度≥30%， 置信度≥80%。

结 果

1 中药的药性统计

本研究涉及380 味中药，寒（87.46%）、温（72.96%）、平（51.43%）性药物是使用频率前三的药物，见表1。

表1 中药药性情况

2 中药的药味统计

研究得出，味苦（97.30%）、甘（91.01%）、辛（78.43%）的中药是使用频率前三的药物，见表2。

表2 中药药味情况

3 中药的归经统计

研究涉及380 味中药中大多归于肝（53.19%）、胃（35.70%）、脾（32.62%）经。

4 药物使用情况分析

研究发现，高频中药的使用频率及功效、性味归经，见表3。

表3 常用中药分类及性味归经

5 核心处方分析

本研究通过复杂核心网络分析图，可看出本院脑病科治疗肝豆状核变性痰瘀互结证的核心处方是：茯苓、黄芩、泽泻、丹参、黄连、陈皮、莪术、大黄、萆薢、郁金、穿心莲、半枝莲，见图1。

图1 核心用药分析

6 关联规则分析

运用SPSS Clementine 11.1 软件进行 Aprior 模块分析，设置支持度≥30%， 置信度≥80%。支持度越高，表明规则出现的频率越高，可得出治疗Wilson 病痰瘀互结证常见的药对，共得到11 条规则，见表4；以及常见的药组，共得到29 条规则，见表5。

表4 常用药对关联规则分析（支持度≥30%）

7 主成分因子分析

将高频药物数据放入SPSS Statistics 25 进行降维运算，进行Bartett 球形检验，得出F=731.536，P = 0＜0.05，KMO 为0.69＞0.6，表明可以进行主成分因子分析运算。总方差解释得出累计贡献率为67.583%，可提取5 个公因子，见表6。

讨 论

Wilson 病患者体内铜转运障碍，体内过多的铜可从粪、尿中排出，导致粪铜、尿铜增高[4-5]。中医学可将其归于肝风，黄疸，痉证，颤证，鼓胀，积聚，痫病等范畴。中医认为其本质是禀赋不足、铜毒内生[6]，体内元气充足则铜毒邪气被正气压制不易发病，若体内元气损伤和铜毒积聚到一定程度时，则发为本病。而痰瘀互结证多见于Wilson 病的后期，是疾病发展后期的一种主要表现。由于痰来自水液化生，湿易阻滞气机，气滞不易化水，水聚而成痰。血行不畅，则血滞，聚而为瘀；热邪积聚则炼液为痰，煎熬血成瘀，发为痰瘀互结。表现以屈伸不利，言语謇涩，肌肤甲错，舌质暗淡或有瘀斑，苔薄腻，脉弦滑为主[7]。一项关于证型与UWDRS 量表相关性研究显示[8]，痰瘀互结证的UWDRS 量表的神经功能评分要高于其他证型，其主要原因可能与疾病发展到中后期，病程越长，痰瘀症状越明显。故本文着力于探讨WD 痰瘀互结证的相关问题。汪美霞等[9]认为痰瘀既是人体新陈代谢的产物，又是致病因素。方淑珍等[10]认为铜在生理上属于津液和血液，痰瘀是由于津液和血液在体内聚集日久而成，铜毒也随即在体内聚集，并随津血的运动停于不同的脏腑，引起相应的临床症状。血液的运行与五脏密切相关，故瘀血在不同脏腑则引起不同症状[11]。

表5 三项关联规则分布

表6 高频药物主成分因子分析

西医主要应用保肝排铜的药物治疗，这些药物需长期服用，药物副作用大，部分患者因各种原因无法按时服用药物而不能达到预期疗效。故我们通过祖国医药方面入手[12]，探寻适合Wilson 病患者的最佳治疗方案，中药毒副作用小，运用中医药综合治疗除可帮助排铜外，还有一定的保肝护脑等综合作用，具有扶正祛邪之功，显示出中药治疗Wilson 病的整体优势，具有良好的研究价值和应用前景。

从中药的归经分析，肝、胃、脾经最为常见。从中医诊断分析，Wilson 病可属于肝风、颤病、鼓胀、积聚的范畴。肝风即肝风内动，由体内阳气亢逆变动引起。颤病以肢体动摇不定，相当于以锥体外系症状为主要表现的患者。鼓胀表现为腹大胀满、绷急如鼓，皮色苍黄，可见于Wilson 病肝硬化失代偿期的患者，以肝硬化腹水、肝性脑病等为主要表现，病情危重。肝气不疏、脾运失职、肝脾不调致有形实邪停于腹中而形成“积聚”。常可于腹部触及包块。韩辉[13]等发现化痰祛瘀法中药有益于Wilson 病神经功能的改善。因患者体内的铜主要通过二便排出，尤大便为主，治疗使应以泻下通便为主要目的，协助排铜。选方以大黄泻下攻积，丹参、姜黄、郁金、莪术佐以活血化瘀，泽泻、金钱草、茯苓、萆薢、半枝莲、黄芩、黄连、穿心莲清热燥湿作为核心处方，适当增加补气健脾药物，可在祛除痰、瘀、湿等邪气的同时扶助正气、滋养先天，其余根据辨证论治可适当增加开窍药、平肝熄风药等治疗有痰浊蒙窍、肢体颤动等表现的患者。研究表明，通过使用中药可增加铜离子从二便排出，促进胆道排铜，可抗肝纤维化，延缓肝硬化进程[14]，从而减少并发症。如丹参具有抗肝纤维化活性，减少炎性因子生成，同时可以增强自由基清除酶的活性，间接发挥抗纤维化作用[15]。如郁金对急性肝损伤有一定的防治作用[16]。大黄中的大黄素具有抗氧化应激的作用，清除氧自由基，增强肝脏活性，保护肝脏细胞[17]。金钱草对于急性黄疸型肝炎具有良好效果，故对合并黄疸的WD 患者可使用[18]。萆薢具有抗骨质疏松的作用，对于WD 患者长期排铜引起钙降低的患者具有较好的效果，可辅助钙片起到防止钙质流失的作用[19]。

我院脑病科常用治疗肝豆状核变性痰瘀互结证核心处方药物可分为：活血化瘀药、泻下药、清热药、利水渗湿药、理气药。通过核心处方分析，我们发现这些药物主要起到活血化瘀、清热利湿、泻下通便、行气导滞的作用，部分行气药中页有扶助正气、补气的作用，这也与我们的治疗原则相符合。本研究对中医药治疗Wilson 病痰瘀互结证的核心处方进行关联规则分析，在研究中发现，药对的使用对方剂的加减具有良好的作用。如研究中大黄与黄连，大黄与半枝莲，大黄与丹参关联度较高，体现出泻下药与清热药及活血化瘀药之间的相互应用，而这些置信度≥80%的药对中的药物均为核心处方中的关键药物，证明其应用的广泛性，形成Wilson 病痰瘀互结证中药治疗的基本框架。药组配对以黄连、半枝莲和大黄的配对最多见，由药组药对的配伍可得出，大黄、黄连两味药是核心处方中的用药核心，药物的配伍均以二味药为主，起到主要作用。张山等[20]认为大黄本身有活血化瘀、清热泻下的功效，再与清热、活血之剂配伍可相须为用，加强药效。曹富等[21]认为大黄黄连相配伍，还具有抗菌、增强机体免疫功能的作用，既可驱邪又扶正。

主成分因子分析中可以看出：F2 黄连和大黄可单独成组，这与核心处方分析结果相类似，体现二味药的关键作用。F1 中半枝莲、穿心莲、黄芩、丹参、莪术5 味药配伍，共同起到活血化瘀，清热利湿，行气导滞之用。F3 泽泻与萆薢相配伍，利水渗湿，泄热，利湿去浊。F4 茯苓与陈皮利水渗湿，理气行滞。F5 郁金理气解郁，起到辅助作用。

综上所述，本院脑病科在治疗肝豆状核变性痰瘀互结证时，多选用活血化瘀、清热利湿、泻下通便、扶助正气的药物。通过运用数据挖掘方法，探讨肝豆状核变性痰瘀互结证患者用药规律，为进一步优化治疗方案及改善患者的生活质量奠定基础。