非阿片类药物改善阿片类药物致呼吸抑制研究进展

樊永正，雍 政，苏瑞斌

（1.军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所，抗毒药物与毒理学国家重点实验室，神经精神药理学北京市重点实验室，北京 100850；2.联勤保障部队第991医院，湖北 襄阳 441000）

阿片类药物是使用历史最长的镇痛麻醉药，包括源于植物罂粟的生物碱如吗啡和可待因，以及合成或半合成的丁丙诺非和芬太尼等，其主要是通过激活体内阿片受体发挥镇痛、镇静和呼吸抑制等生理效应。但是此类药物除存在便秘、尿潴留、恶心和镇静等不良反应外，还可引起呼吸抑制。阿片类药物致呼吸抑制（opioid-induced respiratory depres⁃sion，OIRD）是可能危及生命的严重不良反应，尽管目前采用临床监测可以降低术后患者发生呼吸抑制的风险，但仍有由于阿片过量或滥用致死的报道［1］。近年来，随着阿片使用量逐年增加，OIRD也越来越受到人们的广泛关注。

1 阿片类药物与呼吸抑制

1.1 阿片类药物作用机制

阿片受体属于G蛋白偶联受体，经典阿片受体主要分为μ、κ、δ和孤儿受体，其内源性配体分别为内啡肽、强啡肽、脑啡肽和孤啡肽。阿片类药物或内源性阿片肽通过激活突触前、后膜上的阿片受体，促进G蛋白α亚基从βγ亚基复合物中解离，游离后的α亚基通过抑制腺苷酸环化酶的活性，减少细胞内环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophos⁃phate，cAMP）的生成；βγ亚基复合物不仅能够抑制T型Ca2+通道，防止Ca2+内流和神经元去极化，同时还激活G蛋白门控内向整流钾通道（G protein gated inwardly rectifying K channels，GIRK），促进K+外排和超极化，抑制如P物质和乙酰胆碱等神经递质释放，从而降低神经元兴奋性；阿片受体也可以通过非G蛋白介导途径转导信号，如β-抑制蛋白信号通路参与阿片受体脱敏、内化和回收［2］。目前认为，阿片类药物产生的镇痛、欣快感和躯体依赖主要由G蛋白依赖型信号通路介导，而OIRD等不良反应则可能由β-抑制蛋白信号通路介导［3］。

1.2 阿片类药物致呼吸抑制机制

阿片类药物通过多种作用机制激活位于呼吸网络中的阿片受体而抑制呼吸，表现为高碳酸血症、低氧血症、通气量下降、呼吸频率降低（＜8 min-1）和暂停，甚至导致死亡等效应。目前认为，呼吸的基本驱动力产生于脑干，并受皮质及中枢和外周的化学感受器的调控，基本节奏起源于腹外侧髓质的前包钦格复合体（pre-Bötzinger complex），它在维持呼吸节律形成和呼吸冲动的传导方面发挥着关键作用。延髓和脑桥间存在一个调控呼吸的环路系统，脑桥背外侧区的脑桥呼吸组（pontine respira⁃tory group）神经元接收迷走神经传入信号，调节呼吸频率；延髓背侧呼吸组（dorsal respiratory group）接收外周信号，并投射至延髓和脊髓神经元；延髓腹侧呼吸组（ventral respiratory group）包含大量兴奋性和抑制性中间神经元，该区域尾侧主要是呼气神经元，其传出神经投射至呼吸道运动神经元，该区域头侧主要是吸气神经元，投射到与吸气相关的神经元。有研究显示，将μ受体激动剂DAMGO微量注射到吻背侧脑桥（dorsal rostral pons）导致的呼吸抑制主要是由臂旁复合体（parabrachial com⁃plex）引起的，微量注射阿片受体拮抗剂纳洛酮到该脑区可改善呼吸抑制；此外，脑桥Kölliker-Fuse（KF）核团也参与呼吸抑制，向KF核团注射DAMGO可引起大鼠呼吸频率降低和潮气量减少，该机制是DAMGO激活GIRK通道而导致KF核团中特定细胞群超极化［4］。位于脑干延髓腹侧区包括蓝斑、小脑顶核和孤束核等的中央化学感受器，可通过感知pH变化调控呼吸，阿片类药物可作用于中央化学感受器而抑制高碳酸血症的通气反应，而纳洛酮可拮抗该效应。位于颈总动脉分叉处颈动脉体外周化学感受器上的Ⅰ型球细胞（glomus细胞）对氧和碳酸敏感，可迅速感知血和脑脊液中O2，CO2和pH值的变化而改善呼吸。绝大多数glomus细胞可与脑啡肽发生作用，如脑啡肽抑制颈动脉体活动、而拮抗剂纳洛酮能增强颈动脉体活动和低氧通气反应，且已证实人颈动脉体调节低氧通气反应。

有研究证实，大鼠脑室内分别给予7种不同阿片类药物会产生不同程度的镇痛和呼吸抑制作用，提示阿片类药物镇痛和OIRD存在不同受体亚型作用机制［5］。给予敲除μ受体基因的小鼠吗啡或其他μ受体激动剂均未能引起镇痛和呼吸抑制；进一步研究发现，μ1和μ2受体可能分别介导镇痛和呼吸抑制，如用选择性μ1受体拮抗剂纳洛肼（naloxon⁃azine）对大鼠进行预处理，可拮抗吗啡引起的镇痛而不影响呼吸［6］；选择性δ受体激动剂DPDPE可抑制幼大鼠的通气量，如注射DPDPE到成年大鼠脑部的呼吸相关区域会降低膈神经活性；选择性κ受体激动剂在镇痛剂量对呼吸活动影响较小，如κ受体选择性激动剂U-50488H对大鼠不产生呼吸抑制，但同时给予κ受体激动剂U-50488H和μ受体激动剂DAMGO可以拮抗吗啡致呼吸抑制［7］。此外，μ和δ受体双功能激动剂DPI-3290可表现出中等强度呼吸抑制和很强的镇痛作用［8］。

2 非阿片类药物改善OIRD

采用传统阿片受体拮抗剂纳洛酮改善OIRD，虽然效果显著，但存在首过效应强、半衰期短、不能有效逆转强效阿片类药物导致的呼吸抑制，较高剂量时会拮抗阿片镇痛，甚至引起一系列急性阿片戒断症状等缺点。近年来，较多研究表明，非阿片类药物可以通过阿片受体以外途径刺激呼吸（表1），因此并不影响阿片类药物镇痛。

表1 可改善阿片类药物致呼吸抑制的非阿片类药物

2.1 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-恶唑丙酸（ α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid，AMPA）受体调节剂

AMPA受体是大脑中枢神经系统内亲离子性的谷氨酸（glutamate，Glu）跨膜受体，是由AMPA型Glu受体亚基1（Glu receptor AMPA type subunit 1，GluA1）～GluA4亚基组成的四聚体，当内源性激动剂配体与AMPA受体结合后会引起四聚体构象改变，离子通道打开，Na+和Ca2+等阳离子内流，引发突触后膜兴奋性突触后电流，介导快速兴奋性突触呈递而刺激呼吸。美国RespireRx制药公司研发出一系列苯甲酰胺类AMPA受体调节剂，其中CX546，CX717和CX1739等用于治疗阿尔茨海默病、注意力缺陷多动障碍和认知功能障碍等神经系统疾病，已进入临床Ⅱ期试验阶段［9］。此外，动物模型和临床研究均显示出良好的抗呼吸抑制活性，且增强镇痛作用。如研究发现，CX546与吗啡联用可对术后的初生大鼠和成年大鼠产生额外的镇痛作用［10］；在急性大鼠模型中，芬太尼致呼吸抑制可被CX546和CX717逆转，其中CX717能逆转或预防芬太尼致深度呼吸抑制和暂停［11］；口服CX717可部分逆转阿芬太尼致人呼吸抑制，但可能会加重疲劳［12］。噻奈普汀（tianeptine）是一种抗抑郁药和认知增强剂，可使AMPA受体磷酸化，诱导神经可塑性，并调节去甲肾上腺素能、多巴胺能和Glu能途径。研究发现，噻奈普汀预处理的大鼠可预防吗啡致呼吸抑制，增加大鼠呼吸频率、潮气量和分种通气量，其效果与CX546预处理后的效果相似，且不影响镇痛［13］。国内学者开发的新型AMPA调节剂LCX001，可增加大鼠呼吸频率和分钟通气量，预防芬太尼致呼吸抑制，且剂量依赖性增加大鼠的镇痛作用［14］，预估临床应用前景较广。目前，CX717、CX1739和噻奈普汀，可能还有LCX001适合人体使用，但目前还未见到有关人体数据的研究报道。此外，AMPA调节剂有导致健康志愿者发生癫痫的可能［15］，因此安全性和可靠性仍需持续关注研究。

2.2 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受体激动剂

5-HT受体在中枢和外周神经系统均有表达，参与调节多种生理效应。研究发现，在脑干中，5-HT配体通过与5-HT1A，5-HT7和5-HT4A受体结合对呼吸功能产生有益的影响。有文献报道，通过激活位于初生或幼龄啮齿动物的前包钦格复合体的5-HT受体可对呼吸产生兴奋作用［16］。选择性5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT和扎考必利（Zacopride）可以逆转埃托啡致山羊呼吸抑制，而5-HT1A受体部分激动剂丁螺环酮和选择性5-HT4A受体激动剂BIMU8可逆转芬太尼致大鼠呼吸抑制和暂停，且以上4种药物均不影响镇痛效果［17］。但也有文献报道，丁螺环酮［18］和5-HT4A受体激动剂莫沙必利［19］不能改善阿片致人呼吸抑制，其原因可能一方面是由于试验中激动剂剂量选择过低致其到达作用靶点部位有效浓度不足；另一方面与其激活呼吸中枢5-HT受体同时也可能激动对其他靶标产生对抗效应有关，如丁螺环酮可以激动5-HT1A受体，但同时也是多巴胺自身受体拮抗剂和多巴胺D3受体拮抗剂，其作用于多巴胺受体后的效应可能会对抗激动5-HT1A受体所产生的呼吸兴奋作用。近期研究还发现，激活位于前包钦格复合体和腹侧呼吸柱的5-HT1A受体对呼吸刺激影响甚微［20］，因此5-HT受体对呼吸功能的具体影响及调控还需进一步细化研究。

2.3 磷酸二酯酶4（phosphodiesterase-4，PDE-4）抑制剂

有研究表明，呼吸抑制是由于阿片类药物降低呼吸相关神经元中cAMP含量所致，甲基黄嘌呤类如咖啡因和氨茶碱等的药理作用可能主要源于其对脑干呼吸中枢PDE-4受体的阻断，激活细胞内cAMP-PKA信号，提升中枢神经系统内cAMP含量［21］，刺激呼吸节律形成而兴奋呼吸。咖啡因是具有腺苷拮抗活性的非选择性PDE抑制剂，曾被用于治疗鸦片和吗啡中毒，现在仍被用于早产儿的呼吸暂停和慢性阻塞性肺疾病的治疗。早期研究发现，咖啡因可拮抗吗啡及可待因致人呼吸抑制［22］，近期有病例报道，一名65岁的老人服用瑞芬太尼后诱发呼吸暂停，随后服用5 mg咖啡因恢复了呼吸［23］。但甲基黄嘌呤类可能存在脱靶效应，会引起冠状动脉血流和心率的改变，增加癫痫发作，高剂量时还会影响早产儿脑干发育和降低缺氧存活率。最近研究发现，选择性PDE-4抑制剂罗利普兰可以恢复芬太尼导致的大鼠呼吸抑制而不影响镇痛［24］，但目前还未见到罗利普兰改善OIRD的研究报道。

2.4 胶质细胞抑制剂

研究发现，阿片类药物除对阿片类受体起作用外，还可结合并激活胶质细胞上的Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）/髓样分化 2（myeloid differentiation 2，MD2）复合物。TLR4是一种免疫模式识别受体，由内源性危险信号和阿片类物质激活，导致小胶质细胞和星形胶质细胞激活，从而释放包括促炎细胞因子和白细胞介素1等免疫介质。这些因子通过调节基因转录和翻译，反之影响包括海马、脊髓、背角和腹内侧髓质在内的各种神经元的兴奋性及可塑性。米诺环素（又称二甲胺四环素，一种胶质细胞抑制剂）可剂量依赖性减弱吗啡致大鼠的潮气量、分钟气量、吸气力、呼气力和血氧饱和度的下降，同时显著增强吗啡的镇痛作用［25］，但Zwicker等［26］分别在富含前包钦格复合体的髓质切片、大鼠体内测试了TLR4对ORID作用，发现芬太尼和DAMGO致呼吸抑制无法通过脂多糖（TLR4拮抗剂）或右旋纳洛酮（TLR4拮抗剂）改善，但可以被左旋纳洛酮（TLR4和μ受体共同拮抗剂）迅速逆转。推测TLR4/MD2通路可能并非胶质细胞里唯一受体激活途径，或米诺环素主要改善潮气量等而非呼吸频率，因为胶质细胞抑制剂影响呼吸的区域主要位于调节潮气量的区域，如脑桥呼吸组，相当于臂旁内侧核及其相邻的KF核。

2.5 烟碱乙酰胆碱受体激动剂

延髓包括前包钦格复合体呼吸神经元，能够表达烟碱乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptor，NAR）。NAR由5个亚基对称地排列在一个中心孔周围，位于延髓呼吸网络中的NAR亚单位是α4，α7和β2，激活受体可以刺激呼吸。Ren等［27］研究发现，α4β2烟碱乙酰胆碱受体激动剂A85380，而不是α7烟碱乙酰胆碱受体激动剂PNU282987，能迅速扭转芬太尼致大鼠呼吸抑制及暂停，且协同增加镇痛作用。A85380的水溶性与纳洛酮相似，半衰期约为7 h，而纳洛酮半衰期为15～30 min；进一步研究发现，α4β2烟碱乙酰胆碱受体部分激动剂伐伦克林（varenicline，用于戒烟）和替班宁（ABT594，tebanicline，作为镇痛剂开发）可改善芬太尼致大鼠中至重度呼吸抑制而不影响镇痛，其中替班宁还能协同促进芬太尼镇痛，对抗芬太尼致死剂量或芬太尼与地西泮合用造成的死亡［28］。上述研究表明，伐伦克林、替班宁和A85380可能具有改善OIRD的临床应用前景。

2.6 钾离子通道阻滞剂

脑干呼吸中枢受多个位点调节，其中一个是位于颈总动脉分叉处颈动脉体外周化学感受器Ⅰ型球细胞的氧敏感K+通道。最早用于临床刺激呼吸的K+通道阻滞剂是多沙普仑（doxapram），可阻滞大鼠颈动脉体上的K+通道兴奋呼吸中枢，增加潮气量和呼吸速率。研究表明，多沙普仑直接激活位于小鼠前包钦格复合体和舌下神经核内神经元K+通道刺激呼吸［29］，但由于持续时间较短［30-31］，且存在头痛、恶心和焦虑等不良反应，从而较大程度限制了其临床使用。阿米三嗪（almitrine）是一种哌嗪衍生物，可诱导持久的通气刺激，即使在高氧条件下也可增加对CO2的敏感性，双侧颈动脉体切除后未观察到上述效应［32］。阿米三嗪可改善术后患者芬太尼致呼吸抑制而不影响镇痛，但可能会引起严重周围神经性病变。GAL-021是阿米三嗪类似物，结构改进后副作用也得到优化，它可通过阻滞颈动脉体的大电导钙激活的钾通道（BKCa通道）刺激呼吸，与阿米三嗪发挥作用机制类似，因为大鼠颈动脉窦神经切除明显减弱了通气作用［33］。GAL-021可剂量依赖性增加分钟通气量，从而改善吗啡和芬太尼等致大鼠及人呼吸抑制，而不影响镇痛［34］。药动学/药效学模型发现，GAL-021效用时间很短，呼吸刺激在5～10 min内消失，且改善呼吸具有上限效应，不能有效改善阿片类药物致深度呼吸抑制和暂停。分析原因，可能是刺激外周化学感受器难以克服起源于中枢网络的严重呼吸抑制［35］。

2.7 其他

此外，多巴胺D1受体激动剂二氢哌啶（dihy⁃drexidine）［36］、促甲状腺激素释放激素及其类似物他替瑞林（taltirelin）［37］和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂氯胺酮［38］等非阿片类药物也可在不影响阿片镇痛的同时刺激呼吸，但因不良反应或临床数据不足，其安全性和有效性还需进一步研究。如氯胺酮可通过提高健康志愿者对CO2通气敏感性而改善瑞芬太尼致呼吸抑制，但试验中个别志愿者因恶心、呕吐、心动过速、幻觉和焦虑等不良反应而退出。

3 结语

呼吸抑制是阿片类药物的严重并发症，临床麻醉镇痛中大剂量使用尚可通过呼吸监护及时发现并纠正，但在治疗急慢性疼痛时并非每例呼吸抑制都能被及时发现，因此必须引起足够的重视。本文提到的非阿片类药物尽管能在不影响阿片镇痛的同时改善呼吸抑制，但可能潜在的毒副作用还亟需研究改进，因此在非阿片类药物广泛应用于改善ORID临床实践之前，还需大量深入研究。随着对阿片受体结构、胞内作用机制和呼吸机制及靶点等的深入研究及发现，未来有望通过非阿片路径，设计一种作用于脑干呼吸网络的“理想”非阿片类逆转剂，即不受阿片类药物代谢的影响、不干扰阿片类药物镇痛作用、起效迅速、效果持久且无不良反应，促使阿片类药物在临床及非临床领域得到更为广泛、安全和正确应用。