利多卡因联合瑞舒伐他汀治疗不耐受胺碘酮的急性冠状动脉综合征伴急性心律失常的临床疗效

崔国艳，郑 雯，张丽伟

(辽阳市中心医院 心血管内科, 辽宁 辽阳 111000)

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)是因冠状动脉不稳定斑块破裂、脱落以及出血形成血栓导致的心肌急性缺血综合征。急性心律失常是重症ACS患者最为常见的并发症之一，近年来有研究发现该合并症的发病过程是多因素参与的结果，其中自由基产生和炎性因子的释放会进一步破坏斑块、加剧病情[1]。胺碘酮是常用抗心律失常药物，但是部分患者服药后会出现QT间期延长、甲状腺功能异常等反应而终止使用[2]。胺碘酮导致QT间期延长则反映复极化延长，有可能是达到治疗浓度的征象，也可能是毒性效应[3]。在《2018欧洲甲状腺协会胺碘酮相关甲状腺功能障碍的管理指南》[4]中指出胺碘酮会导致包括甲状腺功能减退(AIH)、甲状腺功能亢进(AIT)等不良现象，严重者可能会危及患者的生命。目前《心律失常紧急处理专家共识》[5]将胺碘酮作为首选，在胺碘酮不能应用时推荐使用利多卡因。近年研究报道，瑞舒伐他汀可改善患者心肌功能，具有良好的抗心律失常作用[6]。本研究旨在探讨利多卡因与瑞舒伐他汀联合用药在不耐受胺碘酮的ACS伴急性心律失常患者治疗中的价值，期望能够为不同类型患者的治疗提供帮助。

1 资料与方法

1.1病例选择 选取2014年4月-2018年4月间收治的ACS伴急性心律失常患者110例，按照治疗方法分成2组，对照组55例，男性37例，女性18例，年龄52～74岁，平均(61.72±5.24)岁，病程在8个月～2年，平均(13.40±2.28)个月；Killip-Ⅰ级者27例、Ⅱ级18例、Ⅲ级10例；观察组55例，男性34例，女性21例，年龄50～77岁，平均(62.04±5.12)岁，病程在10个月～2.2年，平均(13.36±2.40)个月；Killip-Ⅰ级者29例、Ⅱ级17例、Ⅲ级9例，两组基线资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2纳入和排除标准 纳入标准：符合美国心脏病学会(American College of Cardiology, ACC)制定的《急性冠状动脉综合征指南》[7]中诊断标准者；心电图检查显示室速、心房颤动等心律失常指征者；无法紧急行PCI治疗者；胺碘酮治疗后3～7d后出现心电图QT间期延长、甲状腺功能亢进或减退等异常现象，停药后症状有所改善者[8]；患者及家属对实验知情且自愿签署授权书者。排除标准：精神疾病导致交流障碍患者，伴有肝肾等脏器功能损伤者；合并实体或血液恶性肿瘤者, 伴系统性红斑狼疮、甲状腺功能亢进等自身免疫性疾病，合并机体感染性疾病者。

1.3方法 对照组：均常规行溶栓、抗凝(低分子肝素)治疗，溶栓剂为尿激酶(建议剂量为150万U，30分钟内静脉滴注)，低分子肝素皮下注射7500～1万U，12h/次。同时给予利多卡因，初始取50 mg利多卡因静脉注射，10分钟内注射完毕。之后给予10 mg/0.5 mg/kg静脉推注治疗，至患者室性期前收缩消失，再给予1～4 mg/min静脉滴注。

观察组：在对照组的基础上，加用瑞舒伐他汀口服治疗，依据患者心血管危险性调整剂量，初始剂量5 mg/(次·d)，无异常后逐渐调整至20 mg/d。两组均连续治疗8周。

1.4观察指标 (1)血清炎性因子检测。于治疗前、治疗后清晨空腹状态抽肘静脉血液3 ml，3 000 r/min离心10 min，取上层血清使用ELISA法测定细胞肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，试剂盒由上海晶抗生物工程有限公司提供，严格遵照说明书操作。(2)心率变异指标。采用深圳博英BI9900系列动态心电图工作站进行24h动态心电图监测，采集24h动态心电信号，计算RR间期总体标准差(SDNN)、RR间期平均值标准差(SDANN)、相邻RR 间期差值均方根(RMSSD)、相邻窦性RR间期差值超过50 ms心搏百分比(pNN50)。(3)超氧化物歧化酶检测。在治疗前1 d、治疗结束时测定黄嘌呤氧化酶法测定血清中超氧化物歧化酶(SOD)、使用硫代巴比妥酸法测定丙二醛(MDA)水平变化。

1.5疗效判定标准 依据《中华医学会AMI诊断与治疗指南(2014版)》[8]中判定标准进行评估，显效：成对室性期前收缩、非持续性室性心动过速消失，室性期前收缩减少≥90%；有效：成对室性期前收缩、非持续性室速减少≥80%，或室性期前收缩降幅在50～90%间；无效：成对室性期前收缩、非持续性室速减少<80%, 室性期前收缩降幅<50%。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 连续治疗8周后，观察组总有效率高于对照组(P=0.047)，见表1。

表1 两组治疗总有效率比较[例(%)]

2.2两组心率变异性(HRV)指标比较 两组治疗前HRV无明显差异(P>0.05)；治疗后两组HRV指标均明显提高，且组间比较有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3两组血清炎性因子水平比较 治疗前两组hs-CRP、TNF-α水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组hs-CRP、TNF-α水平显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

表2 两组HRV比较

表3 两组血清炎性因子水平变化

2.4两组SOD和MDA水平比较 治疗前两组SOD和MDA水平差异无统计学意义，治疗后观察组SOD水平均高于对照组，MDA水平低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组SOD、MDA水平比较

3 讨 论

ACS严重缺血时，心肌细胞电活动和能量代谢紊乱导致心肌复极不均一性，血液中儿茶酚胺浓度、脂肪酸浓度异常升高，心肌自律收缩受阻而产生心律失常。胺碘酮是一种多通道阻断剂，能够表现出Ⅰ～Ⅳ类抗心律失常药物的电生理作用，是临床上ACS心律失常患者首选治疗药物[9-10]，但Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞、甲状腺功能异常以及病态窦房结综合征是胺碘酮使用的禁忌证[11]。对于不能耐受胺碘酮的ACS伴急性心律失常患者，选择一种效用类似、安全性高的药物成为研究的重点。

利多卡因是1B类抗心律失常药物，作用于希-浦肯野纤维系统及心室肌细胞，能够降低浦肯野纤维自律性，加速钾离子外流，并且缩短动作电位时程，延长有效不应期，因此可以作为胺碘酮的替代品改善恶性心律失常的症状[12]。瑞舒伐他汀可通过结合三羟基三甲基戊二酰辅酶A还原酶，抑制酶还原活性而有效调节脂代谢，有助于血管内皮功能改善，减少心肌缺血损伤程度并对缺血心肌灌注，有效调节心肌肌膜生脂肪酸的成分和生化特性，促进跨膜离子通道的稳定性，发挥改善心肌传导和兴奋性作用，有效减少心律失常的发生[6]。两种药物发挥协同作用，可有效提高抗心律失常的临床疗效。

ACS患者普遍存在自主神经系统功能受损的情况。ACS患者发生心脏不良事件与迷走神经张力降低有关，当迷走神经张力下降导致对抗交感神经张力作用减弱，使交感神经活动处于明显优势，则会导致心肌电活动稳定性下降，从而增加折返性心室颤动、心动过速现象诱发急性心律失常[13-14]。HRV是评估心脏自主神经系统功能的有效指标。本研究结果显示，治疗后两组HRV指标均明显提高，且观察组HRV改善程度优于对照组，表明联合用药在逆转心脏自主神经系统功能障碍方面具有积极作用，可能与瑞舒伐他汀能够调节心肌兴奋性、改善心肌缺血等重要作用有关。张辉等[15]表示，瑞舒伐他汀能够改善心肌血管内皮功能，调节心肌膜脂肪酸水平，稳定跨膜离子通道，通过抑制心肌兴奋性和离子传导效率来缓解心肌损伤，与本研究结论一致。

ACS伴急性心律失常患者神经内分泌过度激活，并且出现氧化应激和炎性反应的相互作用，再加上神经内分泌系统共同参与心律失常的发生和进展。CRP是冠状动脉硬化患者冠状动脉不良事件和预后的主要预测因素[16]，人们发现ACS急性心律失常患者体内巨噬细胞活化后会分泌大量TNF-α以及白细胞介素(IL)，诱导干细胞生成更多的CRP，而CRP与脂蛋白结合激活补体系统致使心肌细胞损伤[17-18]。已有研究认为，他汀类药物具有降脂作用，并且抑制黏附因子并上调内皮一氧化氮(NO)的合成，降低超氧化物、γ干扰素、TNF-α等炎性因子的释放[19]。许长青等[20]研究报道，应用瑞舒伐他汀治疗急性脑梗死，可显著降低血清炎症细胞因子高迁移率组蛋白1、白介素等炎症介质浓度，有助促进神经功能的恢复。兰振和等[6]研究指出，舒伐他汀药物可降低ACS合并心律失常患者炎症因子水平。本研究结果显示，两组治疗后炎性因子水平均明显下降，观察组CRP、TNF-α降幅显著高于对照组，说明瑞舒伐他汀联合利多卡因可更好地消除机体炎性因子，与上述研究结论一致。

氧自由基与心律失常发生密切相关[21-22]。活性氧(ROS)在心律失常中发挥巨大作用，ROS升高对心肌细胞内Na+电流的影响是导致急性心律失常的主要机制；此外氧化应激反应导致心肌动作电位传导屏障发生折返，导致心律失常发生。SOD是一种可有效清除机体氧化自由基的抗氧化酶，能够通过降低氧自由基水平来缓解心肌细胞和血管平滑肌损伤。MDA是生物体内自由基作用于脂质产生过氧化反应最终产物，同样是反映机体氧自由基水平的重要指标之一。氧自由基会延长心肌电位时程，同时引起早期去极化，减慢心肌细胞去极化速度和降低其兴奋性诱使急性心律失常发生[23]。本研究结果显示治疗后两组SOD水平均明显升高，而MDA水平则显著下降，提示经治疗后患者机体氧自由基水平明显减少；观察组两项指标变化幅度更为明显，可能是因为瑞舒伐他汀能够提高抗氧化防御作用，提升自由基清除能力。

综上所述，不耐受胺碘酮的ACS伴急性心律失常患者行利多卡因联合瑞舒伐他汀治疗能够通过消除机体炎性因子、稳定心肌电位、调节HRV等相关作用机制，有效改善心律失常症状，提升治疗效果。