冠状动脉钙化积分与冠状动脉疾病及全因性死亡相关性的Meta分析

毕 月，李拥军，王萌萌

(1. 河北医科大学 研究生院，河北 石家庄 050017；2. 河北医科大学第二医院 心内四科，河北 石家庄 050000)

冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)是指由于冠状动脉硬化使管腔狭窄或阻塞导致心肌缺血。2006年世界卫生组织公布全球每年因心血管疾病死亡人数达1670万人，其中冠心病死亡达720万人，近些年来冠心病的发病率呈现逐年上涨的趋势[1]。早期识别CAD高危人群以及对冠心病患者进行危险分层，并给予早期干预和治疗对降低病死率有重大意义。传统的危险因素(如老年、男性、高血压、吸烟、胆固醇水平异常、糖尿病、肥胖和缺乏体育锻炼)与心血管事件发生相关已逐渐被认可，这些风险因素结合人口特征通过积分模型(如美国的Framingham风险评分和欧洲的心脏评分)可以预测10年内心血管事件发生的风险。但是这种积分工具仍存在局限性，尤其是对于一些年轻人以及其他没有充分意识到心血管风险的患者[2-3]。在2013年美国心脏协会(AHA)心血管风险评估指南中提出如果在定量风险评估后，在对于风险决定的治疗尚不确定时，可以考虑超敏-C反应蛋白、冠状动脉钙化积分(coronary artery calcification score, CACS)或踝臂指数的评估来指导治疗决策(证据级别：B)[4]。

冠状动脉钙化(coronary artery calcification, CAC)通常被认为是动脉粥样硬化的一种亚临床形式。大量研究显示，严重的CAC与不良心血管事件发生有关[5-7]。CACS是应用电子束CT或多层螺旋CT并根据 Agaston积分(积分值就是钙化斑块的面积与最高CT值HU系数相乘得到)获得。为划分钙化程度，CACS分为4个等级，即：0，1～99, 100～399，≥400，分别代表着无钙化沉积、轻度、中度、高度钙化沉积[8]。在2010年美国心脏基金会(ACCF)及AHA心血管风险评估指南建议在低至中等风险人群(10年风险6%～10%)，CACS的测量可能是合理的心血管风险评估(证据级别：B)[9]。然而，在2018年美国预防医学工作组(USPSTF)声明中提出目前研究证据不支持在无症状成人心血管疾病风险评估中使用超敏-C反应蛋白、CACS或踝臂指数来评估CAD[10]。本次Meta分析是为了探讨CACS与CAD及全因死亡事件的相关性，通过无创的方法早期评估患有CAD的风险，并进行治疗从而降低CAD的病死率和严重不良心血管事件的发生。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究对象 无已知CAD或冠状动脉血运重建(经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植手术)的人群。

1.1.2研究类型 队列研究(回顾性或前瞻性研究)。

1.1.3研究分组 CACS可用多层螺旋CT或者电子束CT获得，并根据 Agaston积分，至少分为两组，CACS<10分和CACS≥10分，CACS<10分为对照组。

1.1.4结局指标 随访时间内出现全因性死亡、诊断冠心病(冠状动脉造影结果显示血管狭窄>50%)、心源性死亡、心肌梗死、晚期血运重建。

1.1.5排除指标 ①未按Agaston评分分组的文献。②无研究指标结局的文献。③重复报道的文献。④非中、英文文献。⑤重要结局指标数据不全，联系原作者也无法获得的文献。

1.2文献检索策略 检索Pubmed、The Cochrane Library、EMbase、CKNI、WanFang Data数据库，检索CACS与CAD及全因死亡事件相关性的队列研究，检索时限从建库至2020年6月。同时采用数据库搜索和人工搜索两种方式，并检索纳入文献的相关参考文献，搜索相关可能遗漏的研究。中文检索词包括：冠状动脉钙化、冠状动脉钙化积分、冠心病、冠状动脉疾病、风险评估、相关性、预后等。英文检索词包括：“coronary artery calcium score, ” “coronary artery calcium, ” “CAC, ” “coronary calcium, ””myocardial infarction, ””coronary artery disease, ””coronary heart disease, ””death, ””risk prediction, ””prognosis”, ”mortality”等。以Pubmed为例检索策略如下(见框1)。

1.3资料筛选及提取 由2名资料员独立筛选文献，提取资料并交叉核对，如有分歧则双方谈论解决或者由第三方协商决定。文献筛选时首先对文中的题目及摘要进行筛选，排除与研究不符的文献，其次进行全文的阅读，决定是否纳入。资料提取内容包括：①基本信息：第一作者、发表时间、研究类型、研究所在地、随访时间、年龄。②结局指标。③CACS分组情况。

1.4文献质量评价 由两名评价员按照预先确立的标准，独立评价纳入文献的方法学质量，不一致处协商讨论，仍未解决由第三方仲裁。

1.5统计学方法 采用Stata 14.0软件进行Meta分析。计数资料采用风险比(hazard ratio，HR)为分析统计量，并提供其95%CI。由于COX模型中相对风险比(RR)与HR意义相似，如文献中有相关RR指标亦纳入此研究中。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2判断异质性的大小。若各研究间无统计学异质性(P>0.1，I2<50%)，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的水准设为α=0.05。明显的临床异质性采用Meta回归、亚组分析或敏感性分析等方法进行处理。

2 结 果

2.1文献筛选流程及结果 初检共获得相关文献5181篇，经逐层筛选后，最终纳入11[11-21]个队列研究，包括59143例被研究者。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果 纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见图2。

2.3Meta分析结果

2.3.1CAD及全因死亡事件 共有11篇[11-21]研究比较了CACS≤100与CACS<10的患者CAD及全因死亡事件。有5篇[11, 17-19, 21]研究比较了100400与CACS<10的患者CAD及全因死亡事件。随机效应模型显示，与CACS<10相比，CACS≤100组[HR=2.46，95%CI(1.77，3.41)，P=0.000，I2=55.5%]、100400组[HR=5.09，95%CI(2.02，12.84)，P=0.001，I2=70.7%]更易发生CAD及全因死亡事件，见图3～5。

2.3.2全因死亡事件 共有4篇[13, 15, 18, 21]研究比较了CACS≤100与CACS<10的患者全因死亡事件。有2篇[18, 21]研究比较了100400与CACS<10的患者全因死亡事件。随机效应模型显示，与CACS<10相比，CACS≤100组[HR=1.95，95%CI(1.13，3.37)，P=0.016，I2=67.3%]发生全因死亡事件更高，见图6。

2.3.3Meta回归及亚组分析 在CACS≤100组中，对年龄、有无胸痛症状、研究类型、随访时间因素进行Meta回归分析，结果显示胸痛症状(P=0.305)、研究类型(P=0.149)差异无统计学意义。而年龄(P=0.007)、随访时间(P=0.031)可能是异质性来源。在CACS≤100组，对年龄、随访时间进行亚组分析，结果显示随访时间的亚组分析异质性未见明显降低，而年龄的亚组分析异质性降低，说明年龄可能是异质性来源，见图7～8。

表1 纳入研究的基本特征

图2 纳入文献Cochrane偏倚风险评估

图3 CACS≤100与CACS<10比较CAD及全因死亡事件的Meta分析

图4 100

图6 CACS≤100与CACS<10比较全因死亡事件的Meta分析

图7 CACS≤100与CACS<10比较CAD及全因死亡事件以随访时间为亚组的Meta分析 0：平均随访时间<5年组； 1：平均随访时间≥5年

图8 CACS≤100与CACS<10比较CAD及全因死亡事件以年龄为亚组的Meta分析 0：平均年龄<50岁组； 1：平均年龄≥50组

2.3.4敏感性分析 采用逐一剔除单个研究的方法对各组进行敏感性分析，结果未见明显改变，提示结果较为稳定，见图9～11。

2.3.5发表偏倚 对CACS≤100与CACS<10的患者CAD及全因死亡事件进行egger回归检验(P=0.305)，无统计学差异，提示不存在发表偏倚，见图12。

图9 CACS≤100与CACS<10比较CAD及全因死亡事件的敏感性分析

图10 100

图11 CACS>400与CACS<10比较CAD及全因死亡事件的敏感性分析

图12 CAD及全因死亡事件的发表偏倚

3 讨 论

CACS是一种对CAD风险分层的成熟测试，是长期预后的独立预测因子，其表现优于其他许多风险分层工具[22]。CACS目前被认为是对Framingham风险评分的一个有价值的补充，尤其用于评估有早期发病的血管疾病家族史的个体和基于Framingham风险评分中等风险的患者。鹿特丹研究中55岁以上受试者的数据显示，在Framingham评分中增加CACS评估，可以提高对冠心病10年风险的预测能力，尤其在中等风险人群中[23-24]。在圣弗兰西斯心脏研究中证实了CACS增强了基于Framingham的风险分层，在看似低风险的人群中确定中度风险人群，在明显处于中等风险的人群中确定低风险和高风险人群，以及高风险人群中的中等风险人群[23]。在一项随访15年的前瞻性队列研究中发现CAC是全因死亡事件的一个强有力的独立预测因子，将CACS添加传统危险因素中，风险的识别及分类得到实质性改进[25]。基于多项研究，在2010年ACCF和AHA共识文件中，对CACS对评估中、低至中度风险无症状患者的风险提出IIB级建议[9]。多个研究显示，无论在老年人群[25- 26]，还是中青年人群[27]中，CAC的存在使得心血管事件发生率增高。同时有大量研究显示，CACS增加与新发心血管疾病风险增加相关，与标准危险因素和Framingham风险评分无关，高CACS似乎是很强的不利预后价值，但不太清楚CACS为0是否会在较长时间内继续保持良好的预后价值。CACS为0与3-5年时间内心血管疾病的低风险相关，事件发生率可能与Framingham风险评分低的患者的事件发生率相同[28]。

CAC主要是由于钙盐异常沉积于冠状动脉壁，累及血管中膜和血管内膜从而导致血管壁硬化，使血管收缩反应降低，从而影响冠状动脉血流。同时内膜损伤引起各种炎性反应促进斑块的形成[29-30]。病理组织学和血管内超声研究发现了通过EBCT与冠状动脉粥样硬化斑块体积获得的CACS有很好的相关性，从而引导出应用CACS来代表冠状动脉粥样硬化斑块负荷。但是斑块体积很大一部分由未检测到的非钙化组织构成，CACS低估了总的冠状动脉粥样硬化斑块负荷，尤其在年轻人中[31]。同时对于糖尿病病人来说，糖尿病特有的因素(如自主神经功能紊乱、斑块侵蚀/破裂倾向的增加以及血栓形成倾向)也可能影响心血管事件的可能性，从而减弱钙化斑块负荷与心血管风险之间的关系，因而CACS=0并不能完全除外阻塞性动脉事件，尤其对于有胸痛症状的患者来说[32-33]。

本次Meta结果中显示，CAC的存在使得不良心血管事件及全因死亡事件的发生风险增加。既往的Meta分析中，Bavishi等[34]对CAC异常程度与诱发心肌缺血发生频率做了Meta分析。6项研究(n=2123名患者)报告了所有不同CACS的心肌缺血事件发生率。在CACS为零或非常低的患者中，缺血频率较低。同样Chaikriangkrai等[22]对CACS对于未知患有心血管疾病的胸痛患者的预后进行了荟萃分析，结果显示CACS=0相对于CACS大于0的患者发生心血管事件的风险显著降低(主要不良心血管事件：RR=0.06，95%CI：0.04-0.11，I2=0%；死亡/心肌梗死：RR=0.19；95%CI：0.08-0.47，I2=0%)。这些Meta分析结果与本次Meta的结果基本一致。然而在2018年发表的美国预防医学工作组(USPSTF)声明中认为CACS不能作为评估心血管疾病风险的工具，在其所系统分析的8项队列研究中，并没有把重大的前瞻性研究放入其中， 以人口为基础的研究有更加准确的研究价值[16, 23]。

本次Meta分析包含了动脉粥样硬化多民族研究(MESA)、弗雷明翰心脏研究(FHS)等多个以人口为基础的队列研究，但在Meta分析的各组结果中显示出较高的异质性，在亚组分析中发现，年龄可能是文章异质性的来源，既往有研究发现CACS=0的各年龄组的死亡率无明显差异。然而，随着年龄和CACS的增加，全因死亡的发生率和累积事件进一步增加，在CACS≥1000的大于70岁人群中观察到的发病率和事件最为显著[24]。而对于年轻人群中CAC的患病率低，需要对大量个体进行扫描，以检测出少数具有高CACS的个体，这可能会限制CAC在人群中识别和重新分类风险的能力。此外，年轻人的非钙化斑块比例较高，因此CAC不能准确反映冠状动脉粥样硬化的总体负担[14]。同时本文存在其他偏倚仍可能为异质性来源，一方面在100400组中纳入文献较少，有可能对文章的结果产生偏倚。另一方面各研究Agaston评分分类标准不同，纳入研究的诊断标准也不同产生临床异质性，同时部分研究选择人群及基础资料中亦存在差异性，但是由于文章数目较少并不能完全行亚组分析，有可能影响研究结果。此次Meta分析中由于文献数量的限制并没有对100400相对于CACS<10的全因死亡事件进行Meta 分析，但在既往研究中，已经证实了随着CAC负荷增加，全因死亡事件增加，而与已知的危险因素无关[27, 35-36]。

4 结论

以上证据表明对于存在CAC的患者来说，有更高的CAD及全因死亡的风险。因此通过CACS评估尽早对于高风险患者进行干预，可以降低不良心血管事件的发生。由于受到纳入研究质量及数量的影响，上述结论仍需要高质量、多中心及大样本的队列研究进行证实。